[發明專利]β淀粉樣肽的成像及β淀粉樣肽的聚集的抑制

有效

• 申請號: 201210119357.2
• 申請日: 2012-04-20
• 公開（公告）號: CN102743769B
• 公開（公告）日: 2016-11-02
• 發明（設計）人: 楊王貴;黃怡;吳芷樺;李紅榮;翁建霖;鄺維正;黃文成
• 申請（專利權）人: 香港浸會大學
• 主分類號: A61K49/10
• 分類號: A61K49/10;A61K31/4709;A61K31/473;A61K41/00;C07D401/06;A61P25/28
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 劉東方

相關申請的交叉引用

本申請要求2011年4月21日提交的美國臨時申請61/477,614的優先權和利益，該申請的公開內容通過引用并入本申請。

技術領域

本發明涉及一種運用咔唑基熒光分子來減少和阻止阿茲海默氏癥β淀粉樣肽(Aβ)的聚集及預防和/或治療阿茲海默氏癥的方法。尤為特別的是，該發明提供一種運用咔唑基熒光分子在體外對β淀粉樣肽單體、寡聚體和纖維進行標記、成像和檢測的方法。

背景技術

記憶喪失和認知功能障礙往往與衰老有關。這都是神經退化的結果。但是，在有些特殊情況下，由于大腦中過早的細胞死亡，神經退化過程變得非常迅速，導致多種認知障礙或癡呆癥狀。在這些神經退行性疾病中，阿茲海默氏癥(AD)近年來變得越來越普遍。特別是當2009年的物理諾貝爾獎得主、香港中文大學前校長高錕教授受到該惡疾的困擾之后，阿茲海默氏癥在香港也得到越來越多的關注。

2006年估計超過2600萬人患上了阿茲海默氏癥，而預計到2050年患者數量將會增長4倍左右。眾所周知，阿茲海默氏癥的發病率會隨年齡的增長而增加。在一般人群中，65歲以上老人中的發病率約為5％，而80歲以上老人的發病率會增加到20％左右，也就是說，五個80歲以上老人中會有一個患上該癥^1-3。目前已有的藥物療法僅能緩解其癥狀，而不能達到深度治療的效果。近幾年來，幾種能抑制病情惡化的方法已經進入臨床實驗階段。由于β淀粉樣肽(Aβ)是阿茲海默氏癥發病機理中的關鍵蛋白質，因此在這些方法當中，有關β淀粉樣肽產生或清除的策略成為最為先進的。

解剖學的研究結果表明，β淀粉樣肽是阿茲海默氏癥患者腦部斑塊的主要蛋白構成。而這種β淀粉樣蛋白斑塊的存在被認為是阿茲海默氏癥的基本特征，也是確診該癥的唯一依據。過去幾十年的廣泛研究表明，β淀粉樣肽在阿茲海默氏癥的發病過程中起到非常重要作用，β淀粉樣肽裝配(聚集)為β淀粉樣纖維，β淀粉樣纖維能夠毒害神經細胞，引發該癥的一系列嚴重后果^4，5。最近的研究表明，β淀粉樣肽寡聚體、原纖維和可擴散聚集物尤為有害。而且這種肽的纖維化能力似乎與它們的序列無關，許多其它種類的蛋白也可以形成這種結構，這種結構具有與纖維的長軸線垂直的特征性交叉-β堆積。雖然對于形成這種致病寡聚體的機理還沒有達到共識，但是可以找到一些能夠穿透血腦屏障的小分子，來影響β淀粉樣肽單體之間的相互作用，從而達到抑制有神經毒性的寡聚體和淀粉樣斑塊形成的目的，這是預防/治療阿茲海默氏癥的一個很有吸引力的方法^6，7。使用藥物來穩定β淀粉樣肽單體、影響其聚集過程(淀粉狀蛋白生成)以及使此過程的中間體分離，將有助于在分子水平上闡述β淀粉樣肽纖維化的機理和阿茲海默氏癥的病因。此外，能夠在體外或體內選擇性地結合到β淀粉樣肽纖維和斑塊的顯影劑的開發也非常重要，因為這種顯影劑可以用于該癥的病理研究，診斷和治療過程的監測⁸。

我們之前的研究結果表明，咔唑基熒光分子可以用作高敏的雙鏈DNA熒光探針，還可以用作生物成像的雙光子吸收染料⁹。最近，我們還研究發現單菁類熒光分子可以與β淀粉樣肽結合，而且有顯著的熒光增強效果。這些發現為我們提供了一個先導化合物，從該化合物出發，可以設計并合成新型的功能咔唑基熒光分子，用于β淀粉樣肽的成像及其聚集的抑制。

此部分和本申請的其他部分中對于任何參考文獻的引用或者鑒定，都不能理解為對于將該文獻作為本發明的現有技術的認可。

發明內容

本發明使用咔唑基熒光分子對β淀粉樣肽單體、寡聚體和纖維進行標記、成像和檢測，結合后其熒光強度顯著增強。這些熒光分子是無毒的并能夠穿透血腦屏障。這些化合物可以潛在地用作有助于在體外或體內進行β淀粉樣肽單體、寡聚體和纖維研究的標記染料。

本發明還使用這些能結合到β淀粉樣肽的咔唑基熒光分子來抑制β淀粉樣肽寡聚體的生長并阻止其聚集。這些熒光分子是無毒的且能穿透血腦屏障。這些化合物可以潛在地作為阿茲海默氏癥的預防和/或治療藥劑。