[發明專利]一種奧硝唑脂質體注射劑

無效

• 申請號: 201210118270.3
• 申請日: 2012-04-19
• 公開（公告）號: CN102626389A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 陶靈剛;曹麗梅
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4164;A61K47/34;A61P31/04;A61P33/02
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種奧硝唑的新型注射劑及其制法，具體涉及一種奧硝唑脂質體注射劑及其制法，屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

奧硝唑(Ornidazole)為白色或微黃色結晶性粉末，無臭，味苦，遇光色漸變黃，相對分子質量：219.63，分子式：C₇H₁₀ClN₃O₃，其化學名為1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；化學結構式如下：

奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，是療效更高、療程更短、耐受性更好、體內分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環境中還原成氨基，或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。研究發現奧硝唑在抗廣譜真菌感染方面也起重要作用。

目前國內上市的用于注射給藥的奧硝唑產品，都只是普通的工藝制備生產的。由于奧硝唑微溶于水溶解緩慢，所以普通工藝中都會用到有機溶劑，但是增溶的同時也增大了生產的危險性，而且奧硝唑其本身對光也不穩定，所以普通工藝制備生產的產品，運輸、貯存、使用過程中都會對其穩定性產生不好影響，同樣也影響了臨床使用的安全性。

奧硝唑臨床上用于治療由脆弱擬桿菌、狄氏擬桿菌、卵園擬桿菌、多形擬桿菌、普通擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、真桿菌、消化球菌和消化鏈球菌、幽門螺桿菌、黑色素擬桿菌、梭桿菌、CO2噬織維菌、牙齦類桿菌等敏感厭氧菌所引起的多種感染性疾病，手術前預防感染和手術后厭氧菌感染的治療以及治療消化系統嚴重阿米巴蟲病如阿米巴痢疾、阿米巴肝膿腫等。

國外有奧硝唑注射液上市，其處方中是采用的丙二醇和無水乙醇的混合溶液作為的溶劑，相對來說生產成本降低了，但卻增大了生產危險性。專利文獻CN1768742A公開了一種奧硝唑的靜脈給藥制劑及制備方法，其中所述制劑為奧硝唑凍干制劑和注射液制劑，處方輔料雖然經過了篩選，但其產品依然逃脫不了普通制法制備注射劑，物理和化學性質穩定性差，長期存放藥品質量會下降而且還會生成一些雜質，帶來毒副作用等頑點，給臨床使用會帶來隱患。

在藥物載體輸送系統中，微乳、微球、納米粒、脂質體、藥質體等亞微粒的研究已經成為藥物新劑型研究中非常活躍的領域。將藥物包封于這些亞微粒中可以改變藥物在體內的分布，增加藥物在靶器官的分布量，從而提高療效，減輕毒副作用。

在靶向給藥系統中，脂質體的研究較為廣泛，脂質體在體內具有良好的靶向性和生物相容性。

脂質體(Liposome)最初是由英國學者Bangham和Standlish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡，每層都是均未脂質的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約為4nm。后來，將這種具有類似生物膜結構的雙分子小囊稱為脂質體。脂質體可分為多室脂質體和單室脂質體。單室脂質體又分為小單室脂質體和大單室脂質體。小單室脂質體為球形，尺寸一般為20-50納米；大單室脂質體的尺寸為微米數量級。

1971年英國萊門等人開始將脂質體用于藥物載體，主要作用機理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質體雙層脂質膜所封閉的水相中或嵌入脂質體雙層脂質膜中，這種微粒具有類細胞結構，進入人體內主藥被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。

近年來，隨著生物技術的不斷進展，脂質體制備工藝逐步完善，脂質體作用機制進一步闡明，加之脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數據證明脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優點。

專利文獻CN101632639A公開了本發明提供一種替硝唑脂質體注射劑及其制備方法，由如下重量份組分制成：替硝唑1份，磷脂2～10份，膽固醇0.5～3份，吐溫802～5份，脫氧膽酸鈉1～2份。但是并未很好解決其包封率的問題。

本發明人將脂質體技術用于奧硝唑，解決了普通注射劑的不足。不過，制備脂質體的挑戰在于選擇適當的脂質體組成成分和制法。由于脂質體的性質如穩定性、包封率、起效時間、在體內的循環時間、生物利用度和毒副作用等與其組成直接地密切相關，而所用組份又與所要包封的藥物性質直接地密切相關，因此，選擇什么樣的成份形成具有良好品質的脂質體是亟待解決的課題。

發明內容