[發明專利]多西環素氨溴索藥物組合物固體制劑

無效

• 申請號: 201210118097.7
• 申請日: 2012-04-19
• 公開（公告）號: CN102626392A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 王明;曹麗梅
• 申請（專利權）人: 海南永田藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/20;A61K9/06;A61K31/65;A61K47/28;A61K47/24;A61P31/04;A61P11/10;A61P11/14;A61P29/00;A61K31/137
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

1.一種多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

2.根據權利要求1所述的多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠，其由包括以下重量配比的原料成分制成：

3.根據權利要求1所述的多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠，其特征在于所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺與膽固醇琥珀酸酯的重量比為1∶1-6∶1，優選二硬脂酰磷脂酰乙醇胺與膽固醇琥珀酸酯的重量比為2∶1-3∶1。

4.一種多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠的制備方法，具體制備步驟如下：

(1)在氮氣保護下，將二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、膽固醇琥珀酸酯和鹽酸氨溴索溶于適量的有機溶劑中，約50℃下經磁力攪拌1-2小時，得磷脂溶液；

(2)將上述的磷脂溶液用0.45μm的微孔濾膜過濾，將濾液置于-50℃條件下冷凍4小時，再以3℃/小時的速度升溫至10℃保溫2小時，然后反復凍融三次，最后在25℃干燥1-3小時至干燥完全，得到形成疏松海綿狀的干燥固體；

(3)在氮氣保護下將上述固體和鹽酸多西環素分散于pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液中，磁力攪拌15-30分鐘，將混合物在高壓均質機中400bar到900bar做梯度均質4～6遍優選5遍，得到均勻糊狀的多西環素氨溴索囊泡型磷脂凝膠，冷凍干燥，制得多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠粉末。

5.根據權利要求4所述的方法，其中，步驟(1)中所述的有機溶劑選自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、異丙醇、異丁醇、苯甲醇、叔丁醇、氯仿中的一種或幾種，優選體積比為2∶3的正丁醇和叔丁醇的混合溶劑。

6.一種多西環素氨溴索組合物藥物組合物固體制劑，其由根據權利要求1-3任一所述的多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠加上藥學上常用的其他賦形劑制成，該固體制劑為片劑。

7.根據權利要求6所述的多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠片劑，其特征在于藥學上常用的其他賦形劑相對于10重量份多西環素而言，包括填充劑乳糖100-500份；崩解劑羧甲淀粉鈉10-50份；粘合劑羥丙基纖維素1-10份；和潤滑劑微粉硅膠1-10份。

8.一種制備多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠片劑的方法，其特征包括以下步驟：

(a)先將鹽酸多西環素、鹽酸氨溴索、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和膽固醇琥珀酸酯制成囊泡型磷脂凝膠粉末，

(b)再和藥學上常用的其他賦形劑混合制成片劑。

9.根據權利要求8所述的方法，其中囊泡型磷脂凝膠制備步驟(a)包括以下子步驟：

(1)在氮氣保護下，將二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、膽固醇琥珀酸酯和鹽酸氨溴索溶于適量的有機溶劑中，約50℃下經磁力攪拌1-2小時，得磷脂溶液；

(2)將上述的磷脂溶液用0.45μm的微孔濾膜過濾，將濾液置于-50℃條件下冷凍4小時，再以3℃/小時的速度升溫至10℃保溫2小時，然后反復凍融三次，最后在25℃干燥1-3小時至干燥完全，得到形成疏松海綿狀的干燥固體；

(3)在氮氣保護下將上述固體和鹽酸多西環素分散于pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液中，磁力攪拌15-30分鐘，將混合物在高壓均質機中400bar到900bar做梯度均質4～6遍，優選5遍，得到均勻糊狀的多西環素氨溴索囊泡型磷脂凝膠，冷凍干燥，制得多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠粉末；

其中，步驟(1)中所述的有機溶劑選自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、異丙醇、異丁醇、苯甲醇、叔丁醇、氯仿中的一種或幾種，優選體積比為2∶3的正丁醇和叔丁醇的混合溶劑。

10.根據權利要求8中所述的方法，其中，步驟(b)具體制備包括以下子步驟：(1)將多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠凍干粉末和藥學上常用的其他藥用輔料包括填充劑、崩解劑混合，過篩混合均勻，加入粘合劑制備軟材，過篩制粒，干燥，整粒；(2)干顆粒加入潤滑劑，混合均勻；(3)壓片，制得多西環素氨溴索藥物組合物囊泡型磷脂凝膠片劑。