[發(fā)明專利]一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210117492.3
• 申請日: 2012-04-20
• 公開（公告）號: CN102649779A
• 公開（公告）日: 2012-08-29
• 發(fā)明（設計）人: 侯文偉
• 申請（專利權）人: 山東魯藥制藥有限公司
• 主分類號: C07D241/04
• 分類號: C07D241/04
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 張貴賓

技術領域

本發(fā)明屬藥物中間體領域，特別的是涉及一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法。

背景技術

1-甲基-3-苯基哌嗪（化合物Ⅰ）是制備米氮平（Mirtazapine，化合物Ⅱ）的關鍵中間體。米氮平是全球第一個去甲腎上腺素能和特異性五羥色胺能抗抑郁藥，它由瑞典歐加農(Organon)公司研制并于1994年上市，1996年獲得美國FDA認可，2001年在中國上市，商品名瑞美隆，已在70多個國家臨床使用，在療效、起效、副作用等方面與經典三環(huán)類或第二代抗抑郁劑相比具有明顯的優(yōu)勢。

1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法主要有以下幾種：

1、根據US4772705以及J.Med.Chem.，(92)：181～185，1966報道了一種1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，是以苯乙酸乙酯為原料，經過N-溴代琥珀酰亞胺溴化，再與乙二胺成環(huán)，然后用四氫鋁鈉還原制得2-苯基哌嗪，最后用碘甲烷甲基化，經四步反應制得1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工藝路線如下：

?此反應路線應用危險的四氫鋁鈉，反應不易操作，而且最后一步甲基化時產生較多的副產物，而且不易分離。為了避免甲基化副產物的發(fā)生，CN1429818對該法進行了改進，其合成工藝路線如下：

利用芐基對3-苯基-2-哌嗪酮進行保護，然后用四氫鋁鋰還原，甲基化，最后氫化脫保護，得1-甲基-3-苯基哌嗪。此路線雖然在一定程度上避免了甲基化副反應的產生，但路線步驟較多，而且使用不易操作的氫化鋁鋰以及高壓氫化等反應，不適合工業(yè)化的生產。

2、JP2001122863公開了一種1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，用苯甲酰甲醛為原料，與乙二胺成環(huán)然后用硼氫化鈉還原得2-苯基哌嗪，然后用碘甲烷甲基化制得1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工藝路線如下：

此反應路線使用昂貴、不易得的原料，而且同樣存在最后一步甲基化產生副產物的問題。

3、WO2002038552報道了以苯甲酰甲酸酯與N-甲基乙二胺作為起始原料，兩者環(huán)合制得1-甲基-3-苯基-2-哌嗪酮，后者經過四氫鋁鋰還原制得1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工藝路線如下：

????該制備方法，使用的兩種原料均昂貴而不易得，并且使用了易燃易爆的氫化鋁鋰，生產成本較高。

4、WO2003024918公開了一種以苯甘氨酸為原料，經過五步反應制備1-甲基-3-苯基哌嗪的方法，其合成工藝路線如下：

本路線對苯甘氨酸甲酯化，然后用甲胺對酯進行胺解生成苯甘氨酰甲胺，以氯乙酰氯對后者進酰化然后環(huán)合生成2，5-哌嗪二酮，最后用硼氫化鈉在乙二醇二甲醚中還原制得1-甲基-3-苯基哌嗪，但該路線反應步驟繁瑣，總收率低。

5、WO2001023345、WO2001025185、US6495685報道以氧化苯乙烯與N-甲基乙醇胺為原料,兩者制得N-(2-羥乙基)-N-甲基-2-羥基-2-苯基乙胺，后者經氯化亞砜氯化生成N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽，后者在相轉移催化劑的作用下與氨水生成1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工藝路線如下：

該反應所用原料均廉價，但需要氣體氯化氫，而且最后一步反應生成較多的副產物，收率低。

6、WO63185公開了一種改進的合成1-甲基-3-苯基哌嗪方法，其合成工藝路線如下：

本條工藝路線是對WO2001023345、WO2001025185、US6495685所報道藝路線的改進，目的是減少副反應，提高總收率，但是反應的步驟太長、繁瑣，而且是用易燃易爆的氫化鈉，不利于工業(yè)化的生產。

CN200710170741對此路線進行了改進，該工藝路線對N-(2-羥乙基)-N-甲基-2-羥基-2-苯基乙胺進行氯化后，直接用乙酸乙酯進行重結晶，得到N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽，然后用氫氧化鈉替代氫化鈉在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）當中反應生成1-甲基-3-苯基-4-對甲苯磺酰基哌嗪，后者在鹽酸水溶液中水解得到1-甲基-3-苯基哌嗪，其合成工藝路線如下：