[發(fā)明專利]一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210117492.3
• 申請日: 2012-04-20
• 公開（公告）號: CN102649779A
• 公開（公告）日: 2012-08-29
• 發(fā)明（設計）人: 侯文偉
• 申請（專利權）人: 山東魯藥制藥有限公司
• 主分類號: C07D241/04
• 分類號: C07D241/04
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 張貴賓

1.一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于該合成方法包括以下步驟：

a）1-甲基-3-苯基-4-對甲苯磺酰基哌嗪的制備

在配有攪拌裝置、冷凝管、溫度計和液滴漏斗的反應釜中，加入N-甲基乙醇胺和甲苯，充分攪拌下滴加氧化苯乙烯，滴加溫度控制在50～100℃反應，冷卻至0～5℃，滴加氯化亞砜的甲苯溶液，控制溫度不高于15℃，滴畢在溫度0～70℃下攪拌反應，反應完成后，減壓蒸除未反應的氯化亞砜，冷卻，加入無機堿、相轉移催化劑，攪拌30分鐘，加入對甲苯磺酰胺，升溫至25～110℃反應，冷至室溫，抽濾，濾液水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物乙酸乙酯重結晶，制得1-甲基-3-苯基-4-對甲苯磺?；哙?；

所述的無機堿為NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃，相轉移催化劑為冠醚或季銨鹽類；

所述的N-甲基乙醇胺：氧化苯乙烯：氯化亞砜：對甲苯磺酰胺：無機堿：相轉移催化劑的摩爾比1：1～1.3：2～3：1～1.3：2～4：0.003～0.02；

?????b）1-甲基-3-苯基哌嗪的制備

在反應釜中加入1-甲基-3-苯基-4-對甲苯磺?；哙?、醇，攪拌，加入氫氧化鉀，然后加入水，加熱至回流反應，反應完成后減壓蒸除醇，殘余物加入水，冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得粗品，粗品用石油醚重結晶得1-甲基-3-苯基哌嗪；

所述的醇為甲醇、乙醇或異丙醇；

所述的1-甲基-3-苯基-4-對甲苯磺?；哙海簹溲趸浀哪柋?：4～6。

2.根據(jù)權利要求1所述的一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于該合成方法包括以下步驟：

a）1-甲基-3-苯基-4-對甲苯磺?；哙旱闹苽?/p>

在配有攪拌裝置、冷凝管、溫度計和液滴漏斗的反應釜中，加入N-甲基乙醇胺和甲苯，充分攪拌下滴加氧化苯乙烯，滴加溫度控制在70～80℃反應，冷卻至0～5℃，滴加氯化亞砜的甲苯溶液，控制溫度不高于15℃，滴畢在溫度5～50℃下攪拌反應，反應完成后，減壓蒸除未反應的氯化亞砜，冷卻，加入無機堿、相轉移催化劑，攪拌30分鐘，加入對甲苯磺酰胺，升溫至50～85℃反應，冷至室溫，抽濾，濾液水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，殘余物乙酸乙酯重結晶，制得1-甲基-3-苯基-4-對甲苯磺?；哙海?/p>

所述的相轉移催化劑為冠醚或季銨鹽類，無機堿為NaOH或K₂CO₃；

所述的N-甲基乙醇胺：氧化苯乙烯：氯化亞砜：對甲苯磺酰胺：無機堿：相轉移催化劑的摩爾比1：1～1.1：2.2～2.8：1～1.1：2.5～3.5：0.010～0.015；

b）1-甲基-3-苯基哌嗪的制備

在反應釜中加入1-甲基-3-苯基-4-對甲苯磺酰基哌嗪、甲醇，攪拌，加入氫氧化鉀，然后加入水，加熱至回流反應，反應完成后減壓蒸除甲醇，殘余物加入水，冷去至室溫，用二氯甲烷萃取，合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得粗品，粗品用石油醚重結晶得1-甲基-3-苯基哌嗪；

所述的1-甲基-3-苯基-4-對甲苯磺?；哙海簹溲趸浀哪柋?：4.5～5.5。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于：步驟a）中所述的相轉移催化劑為18-冠醚-6或四丁基溴化銨，無機堿為K₂CO₃。

4.根據(jù)權利要求1、2或3所述的一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的合成方法，其特征在于：步驟a）中所述的相轉移催化劑為四丁基溴化銨。