[發(fā)明專(zhuān)利]一種1,2,4-三氟苯的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210117387.X
• 申請(qǐng)日: 2012-04-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102643160A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-08-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉一超;王秀云;王俊華
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇施美康藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C25/13
• 分類(lèi)號(hào): C07C25/13;C07C17/00
• 代理公司: 南京蘇高專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物制備方法，特別是1，2，4-三氟苯的制備方法。?

背景技術(shù)

1，2，4-三氟苯是一種重要的醫(yī)藥原料，可用于生產(chǎn)降糖藥物磷酸西他列汀。?

國(guó)內(nèi)外公開(kāi)了多種1，2，4-三氟苯的制備方法。CN101817724A公開(kāi)了一種以3，4-二氟苯胺為原料，經(jīng)重氮化和熱分解制備1，2，4-三氟苯的工藝，該工藝所用的原料價(jià)格較昂貴，生產(chǎn)成本較高；US2011171112公開(kāi)了一種以1，2，4-三氯苯為原料，與無(wú)水氟化鉀在高沸點(diǎn)溶劑中氟代反應(yīng)的方法，但該方法需要用到非常昂貴的催化劑；TetrahedronLetters，2010，vol：51(14)，1906-1909報(bào)道了以2，5-二硝基氟苯為原料，與四丁基氟化銨在二甲亞砜中反應(yīng)的工藝，但該工藝所用原料均比較昂貴，而且需要用到微波條件；此外還見(jiàn)其他用對(duì)苯二醌和氟化氫反應(yīng)、2，4，5-三氟苯甲酸高溫脫羧、二氟苯直接氟代等文獻(xiàn)報(bào)道，但存在產(chǎn)率低、原料昂貴、操作條件苛刻等缺點(diǎn)。因此，以均不適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。?

發(fā)明內(nèi)容

所要解決的技術(shù)問(wèn)題：為了解決現(xiàn)有1，2，4-三氟苯的制備方法原料昂貴、生產(chǎn)成本高、操作條件苛刻、收率低等問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種新的1，2，4-三氟苯的制備方法。?

技術(shù)方案：為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案制備1，2，4-三氟苯。?

一種1，2，4-三氟苯的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：?

1)氟硼酸重氮鹽的制備：2，4-二氟苯胺與亞硝酸鈉在氟硼酸水溶液中進(jìn)行重氮化反應(yīng)，得到氟硼酸重氮鹽中間體，反應(yīng)式如下：?

2)1，2，4-三氟苯的制備：氟硼酸重氮鹽中間體在100～300℃加熱分解，得到1，2，4-?三氟苯，同時(shí)釋放出氮?dú)夂腿饸怏w，反應(yīng)式如下：?

步驟1)中，所述的氟硼酸水溶液，氟硼酸的質(zhì)量百分濃度為20-40％。?

步驟1)中，所述的亞硝酸鈉水溶液，亞硝酸鈉的質(zhì)量百分濃度為25-30％。?

步驟1)中，氟硼酸、亞硝酸鈉和2，4-二氟苯胺的摩爾比為(2.0-5.0)∶(1.02-11)∶1。?

步驟1)中，在氟硼酸水溶液中室溫滴加2，4-二氟苯胺，滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)，再降溫至-5～0℃，滴加入亞硝酸鈉水溶液，維持反應(yīng)溫度不超過(guò)5℃；亞硝酸鈉水溶液滴加完后繼續(xù)在-20-10℃保溫反應(yīng)2-6小時(shí)，過(guò)濾，固體經(jīng)洗滌即得氟硼酸重氮鹽中間體。?

步驟1)中，優(yōu)選的是，亞硝酸鈉水溶液滴加完后繼續(xù)在0-5℃保溫反應(yīng)2-6小時(shí)。?

步驟2)中，加熱分解時(shí)間為4-8小時(shí)。?

步驟2)中，優(yōu)選的是，氟硼酸重氮鹽中間體加熱至100-120℃，加熱分解2-4小時(shí)，再緩慢升溫至180-300℃，加熱分解2-4小時(shí)。?

步驟2)中，釋放出的三氟化硼氣體用有機(jī)溶劑吸收，得到三氟化硼有機(jī)溶劑溶液。其中，所述有機(jī)溶劑為乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇或醋酸，優(yōu)選乙醚或四氫呋喃。通過(guò)這種方式可以實(shí)現(xiàn)三氟化硼氣體的回收利用。?

有益效果：本發(fā)明的生產(chǎn)工藝具有以下有益效果：?

1)本發(fā)明1，2，4-三氟苯的制備方法，采用的原料為工業(yè)上價(jià)廉易得的2，4-二氟苯胺、氟硼酸和亞硝酸鈉，生產(chǎn)成本低；?

2)本發(fā)明用有機(jī)溶劑吸收氟硼酸重氮鹽熱分解產(chǎn)生的三氟化硼氣體，在生產(chǎn)1，2，4-三氟苯的同時(shí)，副產(chǎn)高質(zhì)量的三氟化硼有機(jī)溶劑溶液，不僅大大減少了三廢排放，還進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本；?

3)本發(fā)明1，2，4-三氟苯的制備方法，反應(yīng)條件要求低，操作簡(jiǎn)便，適于工業(yè)應(yīng)用；?

4)本發(fā)明1，2，4-三氟苯的制備方法，經(jīng)氟硼酸重氮鹽的制備和1，2，4-三氟苯的制備兩步反應(yīng)即得產(chǎn)物，采用該方法產(chǎn)率較高；?

5)本發(fā)明副產(chǎn)的三氟化硼有機(jī)溶劑溶液是一種常用的陽(yáng)離子聚合催化劑，也是制造順丁橡膠和聚甲醛用的催化劑，還是硼氫高能燃料和提取同位素硼的基本原料，常用作有機(jī)合成的催化劑，具有很廣泛的市場(chǎng)需求。?

具體實(shí)施方式

根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書(shū)中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。?

實(shí)施例1：氟硼酸重氮鹽的制備。?