[發(fā)明專利]一種新型伊潘立酮藥物共晶及其制備方法

有效

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• 申請日: 2012-04-18
• 公開（公告）號: CN102633786A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設計）人: 張婷婷;趙曉君;羅亞楠;劉磊;韓冰;朱廣山
• 申請（專利權）人: 吉林三善恩科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司 22201
• 代理人: 張景林;劉喜生

技術領域

本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種新型伊潘立酮藥物共晶及其制備方法。

背景技術

1894年，德國E.Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了“鎖-鑰匙”模型，即是現代超分子科學理論的雛形。1937年，德國K.L.Wolf等創(chuàng)造了“超分子”一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質聚集態(tài)這一結構層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J.M.Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機化學中的主客體體系研究才最終提出了“超分子化學”的完整概念。超分子化學是研究分子間相互作用締結而形成的復雜有序并且具有特定結構和功能的分子聚集體的科學，它是“超越分子范疇的化學”，而這種分子聚集體簡稱超分子。所以，超分子化學的基礎是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學。

超分子化學具有以下顯著特征：a.形成超分子化合物的強結合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結果，是多種作用力的綜合表現；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學研究的核心部分。

晶體工程學將超分子化學的原理和方法應用于晶體的設計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結構可調控，具有特定物化性質的新晶體。運用晶體工程學的理論設計藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分(API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物(包括水合物)。從知識產權和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結構和組成成分是最重要的組成部分。英國劍橋結構數據庫(CSD)是關于分子設計和材料設計的物質結構微觀信息的主要來源。

藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學性質方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進行研發(fā)，可能會在臨床后期產生晶型的變化，從而導致藥物上市的延期而產生巨大的經濟損失。

對于仿制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經是比較成熟并深受重視的領域，但在國內制藥界尚屬起步階段。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種新型結構的伊潘立酮藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結構進行測試，對其性能進行表征。

本發(fā)明所選用原料藥伊潘立酮作為藥物活性成分(API)，選用的前驅體為3-羥基苯甲酸，從而得到一種新型結構的藥物共晶。

發(fā)明中用到的藥物活性成分(API)為伊潘立酮，化學名稱為6，7，8，9-四氫-3-(2-(4-(6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[2，1-a]嘧啶-4-酮，分子式為C₂₄H₂₇FN₂O₄，其結構式如a所示。發(fā)明中用到的共晶前軀體(cocrystal?former)為3-羥基苯甲酸，分子式為C₇H₆O₂，其結構式如b所示。

其晶體結構簡單概括如下：一個伊潘立酮分子、一個3-羥基苯甲酸分子、一個水分子通過氫鍵和堆積作用共同構成伊潘立酮藥物共晶的基本結構單元，伊潘立酮分子通過π-π堆積作用沿X方向形成Z型鏈，即一個伊潘立酮分子中五元環(huán)并六元環(huán)雙環(huán)中的六元環(huán)與另一個伊潘立酮分子中單獨的六元環(huán)在X方向堆積而成，再與水分子和3-羥基苯甲酸分子通過氫鍵形成的鏈在YZ面方向伸展構成伊潘立酮共晶的三維結構；其中，水分子中的H原子作為氫鍵給體與3-羥基苯甲酸分子中羥基上的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵；水分子中的H原子作為氫鍵給體與伊潘立酮分子中六元環(huán)中的羰基上的O原子作為氫鍵受體形成氫鍵；3-羥基苯甲酸分子中羧基上的H原子作為氫鍵給體與伊潘立酮分子中嘧啶環(huán)中的N原子作為氫鍵受體形成氫鍵。