[發(fā)明專利]一種含聚精氨酸的三嵌段聚合物載體及制備方法和用途

無效

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• 申請日: 2012-04-18
• 公開（公告）號: CN102631678A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王堅(jiān)成;張強(qiáng);趙志霞;高善云
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含聚精氨酸的三嵌段聚合物載體及制備方法和用途，具體是由聚乙二醇、聚乳酸和聚精氨酸等三部分共軛連接的三嵌段聚合物及其納米粒水溶液，可用于包載藥物、基因遞送和體內(nèi)注射的藥物輸送系統(tǒng)或給藥制劑。

技術(shù)背景

聚合物膠束是納米尺度(一般范圍在10-200nm)的大分子結(jié)構(gòu)，由生物相容的親水親油嵌段共聚物在水溶液中自組裝而成。在水中，嵌段共聚物的疏水片段自發(fā)形成半固態(tài)內(nèi)核，嵌段聚合物的親水片段則形成冠狀外層。由于疏水內(nèi)核能夠作為水難溶性藥物的儲庫，而冠狀外層能夠保護(hù)聚合物膠束在體內(nèi)免于被快速清除，因此這種核-殼結(jié)構(gòu)對于藥物傳遞具有十分重要的作用。目前，常用嵌段共聚物有PEG-PLA，PEG-PLGA和PEG-PCL等。

將疏水性抗腫瘤藥物包裹到聚合物膠束的疏水內(nèi)核中后，藥物的表觀溶解度可顯著增加。例如，紫杉醇(paclitaxel，PTX)被聚合物膠束包裹后，溶解度從0.0015mg/mL增加到了2mg/mL，提高了三個數(shù)量級。因此，聚合物膠束使以往由于水溶性差而無法使用的藥物應(yīng)用到體內(nèi)成為可能，并且無需改變這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。包裹在聚合物膠束內(nèi)部的藥物還可以在一定程度上避免受到酶的降解。聚合物膠束的冠狀親水外層由于可以減少粒子被調(diào)理素蛋白的識別，對于聚合物膠束的體內(nèi)應(yīng)用也起到了很大的作用。如果沒有親水外層的包被，聚合物膠束會被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)快速的吞噬清除。另外，聚合物膠束的臨界膠束濃度(CMC)很低，一般為10^-6-10^-7M，因此在體內(nèi)輸送途徑中能夠保持穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，而不易發(fā)生解聚。這些特性使聚合物膠束具有較長的血液循環(huán)時間，從而增強(qiáng)了所包載藥物的生物利用度。長循環(huán)時間和小粒徑的特點(diǎn)還加強(qiáng)了聚合物膠束在體內(nèi)通過腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙被動靶向的滲透增強(qiáng)效應(yīng)(EPR)，增加了其在腫瘤部位的累積。

近年來，陽離子型嵌段共聚物引起了廣泛的關(guān)注。由于能與帶相反電荷物質(zhì)(DNA、RNA、多肽蛋白藥物)發(fā)生靜電復(fù)合作用，有效解決了這些藥物的包載問題，以及這些藥物在體內(nèi)輸送途徑中易被水解的問題，大大提高了藥物的生物利用度，

本發(fā)明提供了一種含聚精氨酸的陽離子型三嵌段聚合物，其結(jié)構(gòu)由聚乙二醇、聚乳酸和聚精氨酸等三部分共軛嫁接形成，該共聚物中所用材料片段均具有良好生物相容性和可生物降解性能。該聚合物載體系統(tǒng)在體內(nèi)靜脈注射給藥時具有良好的生物安全性和藥物遞送能力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種含聚精氨酸的陽離子型三嵌段聚合物，其結(jié)構(gòu)由聚乙二醇、聚乳酸和聚精氨酸三部分共軛嫁接形成，該共聚物中所用材料片段均具有良好生物相容性和可生物降解性能。并且該聚合物臨界膠團(tuán)濃度較低(＜10μg/ml)，可在水相溶液中濃度超過臨界膠團(tuán)濃度時，自組裝形成粒徑介于20-200nm的膠團(tuán)，膠團(tuán)表面帶正電荷。可利用該載體系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中疏水區(qū)攜載脂溶性藥物，利用正電荷特性攜載治療DNA、RNA等基因藥物和多肽藥物。該聚合物載體系統(tǒng)在體內(nèi)靜脈注射給藥時具有良好的生物安全性和藥物遞送能力。

本發(fā)明所述的含聚精氨酸的三嵌段聚合物載體，其特征是：由平均分子量1KD-10KD的聚乙二醇片段，1KD-40KD的聚乳酸片段和2-30個精氨酸組成的聚精氨酸多肽片段三部分通過共軛偶聯(lián)形成的陽離子三嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)通式為mPEG_a-PLA_b-Rx(其中a為PEG分子量，b為PLA分子量，X表示精氨酸R的數(shù)目)；

本發(fā)明所述的三嵌段聚合物中所用的聚乙二醇，選自平均分子量為1KD-10KD中任意一種，優(yōu)選平均分子量為2KD-5KD中任意一種；

本發(fā)明所述的三嵌段聚合物中所用的聚乳酸，選自平均分子量為1KD-40KD中任意一種，優(yōu)選平均分子量為2KD-10KD中任意一種；

本發(fā)明所述的三嵌段聚合物中所用的聚精氨酸，選自由2-30個精氨酸組成的多肽中任意一種，優(yōu)選8-20個精氨酸組成的多肽中任意一種；

本發(fā)明所述的mPEG_a-PLA_b材料中PLA末端羥基活化方法，其特征在于，采用對硝基氯甲酸甲酯(PNP)活化得到mPEG_a-PLA_b-PNP。

本發(fā)明所述的mPEG_a-PLA_b材料中PLA末端羥基活化方法，其特征在于，采用對琥珀酸酐(SUC)活化得到mPEG_a-PLA_b-SUC。