[發明專利]一類4-苯胺喹唑啉類酰胺衍生物及其制備方法與用途

無效

• 申請號: 201210111107.4
• 申請日: 2012-04-17
• 公開（公告）號: CN103373966A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 朱海亮;杜茜茹;孫健;李靜然;方飛;李冬冬
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D401/12;A61K31/517;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及4-苯胺喹唑啉類酰胺類衍生物及其制備方法與作為潛在抗癌藥物的用途。?

背景技術

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質，可分為受體型和非受體型兩種，它們能催化ATP上的磷酸基團轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使其發生磷酸化。蛋白酪氨酸激酶在細胞內的信號轉導通路中占據了十分重要的地位，調節著細胞體內生長、分化、死亡等一系列生理過程。蛋白酪氨酸激酶功能的失調則會引發生物體內的一系列疾病。已有的資料表明，超過50％的原癌基因和癌基因產物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，酪氨酸蛋白激酶過度表達時，會阻礙細胞程序死亡，使細胞的生長調控失控，始終處于增生狀態，發展成為惡性腫瘤。此外，酪氨酸基酶的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗性密切相關。因此，以酪氨酸激酶為靶點進行藥物研發成為國際上抗腫瘤藥物研究的熱點。?

不同配體與酪氨酸激酶結合，導致受體發生多聚化，并進一步使受體胞內區特異的受體酪氨酸殘基發生自身磷酸化或交叉磷酸化，從而激活下游的信號轉導通路。許多腫瘤的發生、發展都與酪氨酸激酶的異常表達有著極其密切的聯系。其中與腫瘤的發生、發展最為密切，最引人注目的受體型酪氨酸激酶為表皮生長因子受體(EGFR)家族、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)家族。?

表皮生長因子受體(EGFR)家族廣泛分布于哺乳動物的上皮細胞。臨床研究表明，許多類型的實質性腫瘤都有高水平的EGFR的表達。EGFR的高度表達可以促進腫瘤細胞的增殖、血管生成、黏附、侵襲和轉移，抑制腫瘤細胞的凋亡，導致腫瘤患者存活率低，預后差，療效差，腫瘤轉移可能性大，容易引起腫瘤細胞對各種細胞毒性藥物的耐藥性。?

大多數標準的化療藥物同時殺死癌細胞和正常細胞，而表皮生長因子受體抑制劑能夠針對性地附著并摧毀癌細胞，進行癌癥的靶向治療。正因為如此，EGFR?抑制劑治療方法有更少的副作用。EGFR酪氨酸磷酸化的選擇性抑制劑已成為一類重要的潛在抗癌藥物。4-苯胺喹唑啉類小分子化合物是目前世界上最令人感興趣的EGFR和VEGFR信號傳遞阻斷試劑，也是極具潛力的抗癌新藥。?

酰胺類化合物因結構與人體內的小肽和多肽較為接近，被認為對藥物的靶向和識別有著重要的助推作用，許多現有藥物也含有酰胺的結構。?

由于腫瘤復雜的形成機理，分子組合旨在阻止腫瘤的形成引起關注。一個常見的策略是將作用于不同靶點的兩個具有抗癌活性的化合物通過酯鍵或者酰胺鍵組合在一起，作為一種前體藥物，進入體內分解后分別作用于不同靶點。因此將4-苯胺喹唑啉類與苯甲(乙)酸以酰胺鍵相連，增強其抗癌活性，是很好的課題。?

發明內容

本發明的目的在于提供一類4-苯胺喹唑啉類酰胺衍生物以及它們的制備方法與用途。?

本發明的技術方案如下：?

一類4-苯胺喹唑啉類酰胺衍生物，其特征是它有如下通式：?

式中R為如下基團：?

X為Cl或Br；?

特別的，當R為如下基團：?

X為Br；?

當R為如下基團：?

X為Cl。?

一種制備上述的4-苯胺喹唑啉類酰胺衍生物的方法，它由下列步驟組成：?

步驟1.將0.1mol?2-氰基-4-硝基苯胺緩慢加入50ml?N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，在70-75℃下反應2h。反應結束后冷卻至室溫，析出紅色固體，抽濾，乙醚洗滌。?

步驟2.將0.1mol鹵代苯胺加入50ml乙酸，然后緩慢加入步驟1所得產物，在70-75℃下反應1-2h，析出大量黃色固體，抽濾，先用乙酸洗滌，然后再用乙醚洗滌，烘干。?

步驟3.取步驟2所得化合物2g，與140ml無水乙醇，40ml水，6ml醋酸，3g鐵粉加入于500ml的燒瓶中，然后加熱60-80℃回流攪拌反應5-6h，反應結束后，將反應液全部倒入500ml燒杯中，然后冷卻至室溫，加入40ml濃氨水攪拌。減壓蒸餾除去乙醇，用乙酸乙酯萃取。萃取液拌入適量硅膠，旋干，干法上柱，乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1，柱層析，得深黃色產物。?