[發明專利]一種依折麥布中間體的合成方法

無效

• 申請號: 201210110023.9
• 申請日: 2012-04-16
• 公開（公告）號: CN103373970A
• 公開（公告）日: 2013-10-30
• 發明（設計）人: 和國棟;彭元求
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司;重慶常捷醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D263/26
• 分類號: C07D263/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種依折麥布中間體的合成方法。

背景技術

依折麥布的化學名為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]-4-[4-羥基苯基]-2-氮雜環丁酮，由Merck/Schering-plough制藥公司研發，是一種選擇性腸道膽固醇吸收抑制劑，它通過作用于膽固醇轉運蛋白抑制腸道內膽固醇的吸收，從而發揮降低血中膽固醇水平的功效。

專利WO?0034240中描述了以氟苯為原料的合成路線，合成路線如下所示：

具體合成步驟為：氟苯與環戊二酸酐發生付克酰化反應得到化合物1（5-（4-氟苯基）-5-氧代戊酸）；化合物1經用特戊酰氯反應活化后與（4S）-4-苯基-2-噁唑烷酮（Evans手性輔基）反應制備得到化合物2（（4S）-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮）；采用噁唑硼烷催化還原化合物2中的羰基成羥基，形成手性化合物3；化合物3再和亞胺衍生物進行羥醛縮合生成依折麥布開環物-化合物4；化合物4再在雙三甲基硅基乙酰胺和四丁基氟化銨的催化下環合，脫保護基后生成依折麥布。

文獻中報道的將Evans手性輔基引入到底物主要有兩種方法：

方法1：將手性輔基制備成鋰鹽，然后與活化的羧酸衍生物反應；

方法2：將羧酸衍生物制備成活性較高的衍生物例如酰氯等，再與手性輔基在如堿性條件下縮合。

方法1的缺點是將手性輔基制備成鋰鹽需要在低溫下使用正丁基鋰等強堿，難于工業化；方法2的缺點是，活性羧酸衍生物的含量不易檢測，反應難于控制速率偏低，且污染環境。專利WO?0034240采用了方法2，其中特戊酰氯具有令人不悅的惡臭，污染環境。

發明內容

鑒于上述問題，本發明提供了一種由5-（4-氟苯基）-5-氧代戊酸（化合物1）合成依折麥布中間體-（4S）-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（化合物2）的方法，反應式如下：

本發明中，在催化劑和碳二亞胺類脫水劑存在下，可直接在化合物1上引入Evans手性輔基（（4S）-4-苯基-2-噁唑烷酮），此過程無需將羧酸底物預先制備成活性中間態。

合成方法具體包括以下步驟：

（1）在惰性氣體保護下，將化合物1加入到無水的惰性溶劑中，依次加入催化劑和碳二亞胺類脫水劑，攪拌均勻后，再加入Evans手性輔基，升溫至25℃～150℃或回流反應，監控反應至反應結束；

（2）將反應液冷卻至室溫，抽濾，用少量惰性溶劑洗滌濾餅，棄去濾餅，濾液常壓或減壓蒸餾回收溶劑，得黃色油狀物殘余物；

（3）向殘留物中加入異丙醇和異丙醚的混合溶劑，攪拌結晶得目標物化合物2。

上述反應步驟中，化合物5-（4-氟苯基）-5-氧代戊酸：（4S）-4-苯基-2-噁唑烷酮:催化劑:碳二亞胺類脫水劑的投料分子比為1:1～2:0.01～0.5:1～5。

其中，惰性氣體一般采用氮氣；

惰性溶劑包括甲苯、乙腈、四氫呋喃、丙酮、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷，優選二氯甲烷；

催化劑包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等，優選4-二甲基氨基吡啶；

碳二亞胺類脫水劑包括：二異丙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺（DCC）、二異丙基碳二亞胺、二叔丁基碳二亞胺、二乙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，優選二環己基碳二亞胺。

步驟（1）的反應溫度優選40℃～50℃。反應3～5小時后，開始通過對化合物1剩余量的監控，判斷是否反應結束。可采用TLC（薄層色譜法）監控化合物1的剩余量。

步驟（3）中混合溶劑異丙醇:異丙醚的體積比為1:7～9，結晶時間推薦為12小時。

通過本發明提供的方法合成依折麥布中間體（4S）-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，收率可達85%左右，HPLC法測得含量可達95%以上。該方法簡化了操作，方便了生產，環境友好，降低了成本，更易于工業化生產。

以下通過具體實施方式繼續對本發明進行說明，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或組合，均應包括在本發明的范圍內。

具體實施例：

實施例1