[發明專利]8-表-異穿心蓮內酯-19-硫酸酯化物、制備方法及其制備藥物用途

有效

• 申請號: 201210109536.8
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN103159720A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 謝寧;唐春山;呂武清;楊小玲;劉地發;程帆;李志勇;劉蕘琦;廖祝元;劉艷紅
• 申請（專利權）人: 江西青峰藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/92
• 分類號: C07D307/92;A61K31/365;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P31/16
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技術領域

本發明涉及一種8-表-異穿心蓮內酯-19-硫酸酯化物、制備方法及其制備藥物用途。

背景技術

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis?paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分，化學成分和藥理實驗表明，穿心蓮的活性成分是以穿心蓮內酯為代表的二萜類化合物為主[國家中醫藥管理局.中華本草·第7冊.上海：上海科學技術出版社，1999：439]，穿心蓮內酯的結構為：

分子式：C₂₀H₃₀O₅，為無色方型方型結晶，m.p.230-232℃，[α]₀²⁰-126°(c0.2，H₂O)。味極苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、吡啶，微溶于氯仿、乙醚，難溶于水及石油醚。因此，口服制劑通常制片劑、膠囊劑、滴丸、軟膠囊；因穿心蓮內酯不溶于水，給制備液體制劑帶來了困難，目前，已有多種方法被用來轉化穿心蓮內酯成各種衍生物，以改善穿心蓮內酯的水溶性。一般提取穿心蓮內酯后制備成各種水溶性衍生物的注射液，如與亞硫酸鈉加硫酸或與亞硫酸氫鈉發生加成反應，制得的水溶性磺酸鹽，亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯(蓮必治注射液)，琥珀酸半酯單鉀鹽，穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽精制而成14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽(炎琥寧注射液)或14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯單鉀鹽，但上述鹽在水中溶解度、穩定性不好。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種通式(I)所表示的化合物或其鹽，其化學名為8-表-異穿心蓮內酯-19-硫酸酯或其鹽，

R可以為H、鈉、鉀或NH₄。

本發明的另一個目的在于提供一種通式(I)的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

[1]在反應釜中加入溶劑，加入穿心蓮內酯使其溶解，再加入磺化劑進行磺化反應，調節反應釜溫度在4～38℃，磺化反應0.5～28小時；

[2]穿心蓮內酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，并且當采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時，加入速度控制在1.2ml～4.6ml/min/1g穿心蓮內酯，當采用通入氣體的方式加入磺化劑時，通入速度控制在0.02升～0.25升/min/1g穿心蓮內酯，磺化反應后得8-表-異穿心蓮內酯-19-硫酸酯的反應物與未反應物的混合物；

[3]混合物經溶劑萃取、結晶，得最終的8-表-異穿心蓮內酯-19-硫酸酯；或者

混合物至飽和鹽溶液中、結晶，得最終的8-表-異穿心蓮內酯-19-硫酸酯或其鹽；或者

混合物用堿溶液調pH值至7，經大孔吸附樹脂、ODS或Sephadex?LH-20柱層析分離，以水∶乙醇或甲醇為洗脫液，梯度洗脫，收集洗脫液組分，結晶，得最終的8-表-異穿心蓮內酯-19-硫酸酯或其鹽；或者

混合物先后經過前述兩種或兩種以上步驟共同處理，得最終的8-表-異穿心蓮內酯-19-硫酸酯或其鹽。

優選的，在反應釜中加入的所述溶劑為醋酐或冰醋酸的一種或兩種，1g穿心蓮內酯用3g～12g所述溶劑溶解，優選的，1g穿心蓮內酯用4g～9g所述溶劑溶解。

優選的，所述溶劑為醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的：醋酐80％～20％、冰醋酸20％～80％，優選的，其中醋酐62％、冰醋酸38％。

優選的，所述磺化劑采用濃硫酸和冰醋酸，1g穿心蓮內酯用1g～10g濃硫酸冰醋酸進行磺化，所述濃硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的：濃硫酸80％～20％、冰醋酸20％～80％，優選的，1g穿心蓮內酯用1.5g～5g濃硫酸冰醋酸，且濃流酸與冰醋酸重量比例為1∶1。

優選的，所述磺化劑采用三氧化硫，1g穿心蓮內酯通入0.2升～5升體積濃度為1％～3％的三氧化硫進行磺化，優選的，1g穿心蓮內酯通入0.3升～3升體積濃度為1.5％～2.5％的三氧化硫進行磺化。

優選的，所述磺化劑采用氯磺酸，1g穿心蓮內酯用0.2g～5g氯磺酸進行磺化，優選的，1g穿心蓮內酯用0.3g～3.5g氯磺酸進行磺化。

優選的，所述飽和鹽溶液采用氯化鈉或氯化鉀飽和溶液，所述堿溶液采用5％～50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀或25％以下的氨水溶液。

優選的，其中所述的反應釜溫度在8～26℃，所述的磺化反應時間應控制在0.5～3小時。