[發(fā)明專利]8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯化物、制備方法及其制備藥物用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210109536.8
• 申請(qǐng)日: 2012-04-12
• 公開（公告）號(hào): CN103159720A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝寧;唐春山;呂武清;楊小玲;劉地發(fā);程帆;李志勇;劉蕘琦;廖祝元;劉艷紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江西青峰藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/92
• 分類號(hào): C07D307/92;A61K31/365;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P31/16
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1.一種通式(I)所表示的化合物或其鹽，其化學(xué)名為8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽，

R可以為H、鈉、鉀或NH₄。

2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：

(1)在反應(yīng)釜中加入溶劑，加入穿心蓮內(nèi)酯使其溶解，再加入磺化劑進(jìn)行磺化反應(yīng)，調(diào)節(jié)反應(yīng)釜溫度在4～38℃，磺化反應(yīng)0.5～28小時(shí)；

(2)穿心蓮內(nèi)酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，并且當(dāng)采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時(shí)，加入速度控制在1.2ml～4.6ml/min/1g穿心蓮內(nèi)酯，當(dāng)采用通入氣體的方式加入磺化劑時(shí)，通入速度控制在0.02升～0.25升/min/1g穿心蓮內(nèi)酯，磺化反應(yīng)后得8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯的反應(yīng)物與未反應(yīng)物的混合物；

(3)混合物經(jīng)溶劑萃取、結(jié)晶，得最終的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯；或者

混合物至飽和鹽溶液中、結(jié)晶，得最終的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽；或者

混合物用堿溶液調(diào)pH值至7，經(jīng)大孔吸附樹脂、ODS或Sephadex?LH-20柱層析分離，以水∶乙醇或甲醇為洗脫液，梯度洗脫，收集洗脫液組分，結(jié)晶，得最終的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽；或者

混合物先后經(jīng)過(guò)前述兩種或兩種以上步驟共同處理，得最終的8-表-異穿心蓮內(nèi)酯-19-硫酸酯或其鹽。

3.權(quán)利要求2的制備方法，在反應(yīng)釜中加入的所述溶劑為醋酐或冰醋酸的一種或兩種，1g穿心蓮內(nèi)酯用3g～12g所述溶劑溶解，優(yōu)選的，1g穿心蓮內(nèi)酯用4g～9g所述溶劑溶解。

4.權(quán)利要求2或3的制備方法，所述溶劑為醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的：醋酐80％～20％、冰醋酸20％～80％，優(yōu)選的，其中醋酐62％、冰醋酸38％。

5.權(quán)利要求2的制備方法，所述磺化劑采用濃硫酸和冰醋酸，1g穿心蓮內(nèi)酯用1g～10g濃硫酸冰醋酸進(jìn)行磺化，所述濃硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的：濃硫酸80％～20％、冰醋酸20％～80％，優(yōu)選的，1g穿心蓮內(nèi)酯用1.5g～5g濃硫酸冰醋酸，且濃流酸與冰醋酸重量比例為1∶1。

6.權(quán)利要求2的制備方法，所述磺化劑采用三氧化硫，1g穿心蓮內(nèi)酯通入0.2升～5升體積濃度為1％～3％的三氧化硫進(jìn)行磺化，優(yōu)選的，1g穿心蓮內(nèi)酯通入0.3升～3升體積濃度為1.5％～2.5％的三氧化硫進(jìn)行磺化。

7.權(quán)利要求2的制備方法，所述磺化劑采用氯磺酸，1g穿心蓮內(nèi)酯用0.2g～5g氯磺酸進(jìn)行磺化，優(yōu)選的，1g穿心蓮內(nèi)酯用0.3g～3.5g氯磺酸進(jìn)行磺化。

8.權(quán)利要求2的制備方法，所述飽和鹽溶液采用氯化鈉或氯化鉀飽和溶液，所述堿溶液采用5％～50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀或25％以下的氨水溶液。

9.權(quán)利要求2～8任一項(xiàng)的制備方法，其中所述的反應(yīng)釜溫度在8～26℃，所述的磺化反應(yīng)時(shí)間應(yīng)控制在0.5～3小時(shí)。

10.權(quán)利要求2的制備方法，其中所述的磺化劑為濃硫酸冰醋酸或氯磺酸，且采用緩緩滴加、噴霧的方式加入，加入速度控制在2ml～3.7ml/min/1g穿心蓮內(nèi)酯。

11.權(quán)利要求2的制備方法，其中所述的磺化劑為三氧化硫，且采用通入氣體的方式加入，通入速度控制在0.04升～0.12升/min/1g穿心蓮內(nèi)酯。

12.權(quán)利要求2～8任一項(xiàng)的制備方法，其中所述梯度洗脫中，水的比例為80～20％，乙醇或甲醇的比例為20～80％。