[發明專利]一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物及其制備藥物用途

無效

• 申請號: 201210109214.3
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN103159712A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 楊小玲;呂武清;唐春山;謝寧;劉地發;李志勇;程帆
• 申請（專利權）人: 江西青峰藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/60
• 分類號: C07D307/60;A61K31/365;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P31/16
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技術領域

本發明涉及一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，1-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物及其制備藥物用途。?

背景技術

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis?paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分，化學成分和藥理實驗表明，穿心蓮的活性成分是以穿心蓮內酯為代表的二萜類化合物為主[國家中醫藥管理局.中華本草·第7冊.上海：上海科學技術出版社，1999：439]，穿心蓮內酯的結構為：?

分子式：C₂₀H₃₀O₅，為無色方型方型結晶，m.p.230-232℃，[α]₀²⁰-126°(c0.2，H₂O)。味極苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、吡啶，微溶于氯仿、乙醚，難溶于水及石油醚。因此，口服制劑通常制片劑、膠囊劑、滴丸、軟膠囊；因穿心蓮內酯不溶于水，給制備液體制劑帶來了困難，目前，已有多種方法被用來轉化穿心蓮內酯成各種衍生物，以改善穿心蓮內酯的水溶性。一般提取穿心蓮內酯后制備成各種水溶性衍生物的注射液，如與亞硫酸鈉加硫酸或與亞硫酸氫鈉發生加成反應，制得的水溶性磺酸鹽，亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯(蓮必治注射液)，琥珀酸半酯單鉀鹽，穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽精制而成14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽(炎琥寧注射液)或14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯單鉀鹽，但上述鹽在水中溶解度、穩定性不是很好。?

發明內容

本發明提供了一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物，其中所述17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)的分子式：?

R可以為鈉或鉀；?

其中所述17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的分子式：?

R₁、R₂可以為鈉或鉀；?

其中所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物是由下列重量配比制成的：17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)94％～6％、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)6％～94％。?

優選的，其中所述組合物是由下列重量配比制成的：17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)85％～15％、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)15％～85％。?

優選的，其中所述組合物是由下列重量配比制成的：17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)75％～25％、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)25％～75％。?

優選的，其中所述組合物是由下列重量配比制成的：17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)65％～35％、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)35％～65％。?

本發明的另一個目的在于提供一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物制劑，該制劑以權利要求1～4任一項所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物為主要活性成分。?

本發明的另一個目的在于提供一種通式(I)和通式(II)的化合物的制備方法，包括以下步驟：?

[1]在反應釜中加入溶劑，加入穿心蓮內酯使其溶解，再加入磺化劑進行磺化反應，調節反應釜溫度在3.5～38.5℃，磺化反應0.5～27.5小時；?

[2]穿心蓮內酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，當采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時，加入速度控制在1.35ml～4.9ml/min/1g穿心蓮內酯，當采用通入氣體的方式加入磺化劑時，通入速度控制在0.012升～0.26升/min/1g穿心蓮內酯，磺化反應后得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)或17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的反應物與未反應物的混合物；?