[發明專利]一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物及其制備藥物用途

無效

• 申請號: 201210109214.3
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN103159712A
• 公開（公告）日: 2013-06-19
• 發明（設計）人: 楊小玲;呂武清;唐春山;謝寧;劉地發;李志勇;程帆
• 申請（專利權）人: 江西青峰藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/60
• 分類號: C07D307/60;A61K31/365;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P31/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物，其中所述17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)的結構式：

R可以為鈉或鉀；

其中所述17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-硫酸酯鈉(或鉀)的結構式：

R₁、R₂可以為鈉或鉀；

其中所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物是由下列重量配比制成的：17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)94％～6％、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)6％～94％。

2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物是由下列重量配比制成的：17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)85％～15％、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)15％～85％。

3.根據權利要求2所述的組合物，其中所述組合物是由下列重量配比制成的：17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)75％～25％、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)25％～75％。

4.根據權利要求3所述的組合物，其中所述組合物是由下列重量配比制成的：17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)65％～35％、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)35％～65％。

5.一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的組合物制劑，該制劑以權利要求1～4任一項所述的組合物為主要活性成分。

6.權利要求1～4任一項組合物的制備方法，其中所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)是通過對穿心蓮內酯磺化而獲得的，制備方法如下：

[1]在反應釜中加入溶劑，加入穿心蓮內酯使其溶解，再加入磺化劑進行磺化反應，調節反應釜溫度在3.5～38.5℃，磺化反應0.5～27.5小時；

[2]穿心蓮內酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，當采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時，加入速度控制在1.35ml～4.9ml/min/1g穿心蓮內酯，當采用通入氣體的方式加入磺化劑時，通入速度控制在0.012升～0.26升/min/1g穿心蓮內酯，磺化反應后得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)或17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的反應物與未反應物的混合物；

[3]混合物經溶劑萃取、結晶；或者

混合物至飽和鹽溶液中、結晶；或者

混合物用堿溶液調pH值至7，經大孔吸附樹脂、ODS或Sephadex?LH-20柱層析分離，以水∶乙醇或甲醇為洗脫液，梯度洗脫，收集洗脫液組分，結晶；或者

混合物先后經過前述兩種或兩種以上步驟共同處理；

[4]將所述17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)按比例混合、研磨、混合均勻后得所述組合物。

7.權利要求6的制備方法，在反應釜中加入的所述溶劑為醋酐或冰醋酸的一種或兩種，1g穿心蓮內酯用3g～12g所述溶劑溶解，優選的，1g穿心蓮內酯用4g～9g所述溶劑溶解。

8.權利要求6或7的制備方法，所述溶劑為醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的：醋酐80％～20％、冰醋酸20％～80％，優選的，其中醋酐62％、冰醋酸38％。

9.權利要求6的制備方法，所述磺化劑采用濃硫酸和冰醋酸，1g穿心蓮內酯用1g～10g濃硫酸冰醋酸進行磺化，所述濃硫酸和冰醋酸由下列重量配比制成的：濃硫酸80％～20％、冰醋酸20％～80％，優選的，1g穿心蓮內酯用1.5g～5g濃硫酸冰醋酸，且濃流酸與冰醋酸重量比例為1∶1。