[發明專利]17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的一次制備方法及其制備藥物用途

無效

• 申請號: 201210109132.9
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN103145658A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 呂武清;唐春山;謝寧;楊小玲;劉地發;李志勇;程帆
• 申請（專利權）人: 江西青峰藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/60
• 分類號: C07D307/60;A61K31/365;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P31/16
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技術領域

本發明涉及一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物一次制備方法及其制備藥物用途。?

背景技術

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis?paniculata(Burm.f.)Nees的干燥地上部分，化學成分和藥理實驗表明，穿心蓮的活性成分是以穿心蓮內酯為代表的二萜類化合物為主[國家中醫藥管理局.中華本草·第7冊.上海：上海科學技術出版社，1999：439]，穿心蓮內酯的結構為：?

分子式：C₂₀H₃₀O₅，為無色方型方型結晶，m.p.230-232℃，[α]₀²⁰-126°(c0.2，H₂O)。味極苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、吡啶，微溶于氯仿、乙醚，難溶于水及石油醚。因此，口服制劑通常制片劑、膠囊劑、滴丸、軟膠囊；因穿心蓮內酯不溶于水，給制備液體制劑帶來了困難。?

現有技術中也沒有特別有效、適于實際生產的提取有效成份的制備方法，尤其是當需要將兩種有效成份共同使用配成組合物時，只能分別提取，然后再按比例混合，生產工藝復雜，生產成本高，嚴重制約了生產效率。?

發明內容

本發明提供了一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的制備方法。?

該組合物是通過對穿心蓮內酯磺化而獲得的，制備方法如下：?

[1]在反應釜中加入溶劑，加入穿心蓮內酯使其溶解，再加入磺化劑進行磺化反應，調節反應釜溫度在6～39℃，磺化反應0.5～28小時；?

[2]穿心蓮內酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，并且當采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時，加入速度控制在1.25ml～4.95ml/min/1g穿心蓮內酯，當采用通入氣體的方式加入磺化劑時，通入速度控制在0.010升～0.28升/min/1g穿心蓮內酯，將上述磺化反應物至飽和鹽溶液中；或者用堿溶液調pH值至7，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的混合物；?

[3]混合物經CG161大孔吸附樹脂柱層析分離，上樣量與CG161大孔吸附樹脂比為1∶3～1∶20，樹脂柱徑高比為1∶4～1∶85，用水1～12倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用5％～38乙醇或甲醇4～15倍柱體積洗脫，HPLC檢測，合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者?

混合物經ODS柱層析分離，上樣量與ODS比為1∶4～1∶16，樹脂柱徑高比為1∶6～1∶77，用水1.5～13倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用5％～38乙醇或甲醇3.5～14倍柱體積洗脫，HPLC檢測，合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者?