[發明專利]17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3,19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的一次制備方法及其制備藥物用途

無效

• 申請號: 201210109132.9
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN103145658A
• 公開（公告）日: 2013-06-12
• 發明（設計）人: 呂武清;唐春山;謝寧;楊小玲;劉地發;李志勇;程帆
• 申請（專利權）人: 江西青峰藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/60
• 分類號: C07D307/60;A61K31/365;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P31/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物的制備方法，該組合物是通過對穿心蓮內酯磺化而獲得的，制備方法如下：

[1]在反應釜中加入溶劑，加入穿心蓮內酯使其溶解，再加入磺化劑進行磺化反應，調節反應釜溫度在6～39℃，磺化反應0.5～28小時；

[2]穿心蓮內酯溶液在攪拌的情況下采用緩緩滴加、噴霧或通氣的方式加入磺化劑，并且當采用緩緩滴加或噴霧的方式加入磺化劑時，加入速度控制在1.25ml～4.95ml/min/1g穿心蓮內酯，當采用通入氣體的方式加入磺化劑時，通入速度控制在0.010升～0.28升/min/1g穿心蓮內酯，將上述磺化反應物至飽和鹽溶液中；或者用堿溶液調pH值至7，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)的混合物；

[3]混合物經CG161大孔吸附樹脂柱層析分離，上樣量與CG161大孔吸附樹脂比為1∶3～1∶20，樹脂柱徑高比為1∶4～1∶85，用水1～12倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用5％～38乙醇或甲醇4～15倍柱體積洗脫，HPLC檢測，合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者

混合物經ODS柱層析分離，上樣量與ODS比為1∶4～1∶16，樹脂柱徑高比為1∶6～1∶77，用水1.5～13倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用5％～38乙醇或甲醇3.5～14倍柱體積洗脫，HPLC檢測，合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者混合物經Sephadex?LH-20柱層析分離，上樣量與Sephadex?LH-20比為1∶4～1∶19，樹脂柱徑高比為1∶6～1∶82，用水1～13倍柱體積洗脫，棄去洗脫液，用5％～37乙醇或甲醇3～15倍柱體積洗脫，HPLC檢測，合并含17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物洗脫溶液，回收乙醇，真空干燥，得17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物；或者

混合物先后經過前述兩種或兩種以上步驟共同處理；

得所述的17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-二硫酸酯鈉(或鉀)組合物是由下列重量配比制成的：17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3-硫酸酯鈉(或鉀)10％～65％、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-19-硫酸酯鈉(或鉀)10％～65％、17-氫-9-去氫穿心蓮內酯-3，19-硫酸酯鈉(或鉀)10％～60％。

2.權利要求1的制備方法，在反應釜中加入的所述溶劑為醋酐或冰醋酸的一種或兩種，1g穿心蓮內酯用3g～12g所述溶劑溶解，優選的，1g穿心蓮內酯用4g～9g所述溶劑溶解。

3.權利要求2的制備方法，所述溶劑為醋酐和冰醋酸，所述醋酐、冰醋酸由下列重量配比制成的：醋酐80％～20％、冰醋酸20％～80％，優選的，其中醋酐62％、冰醋酸38％。