[發明專利]一種Exendin-4的18F標記產物及制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210107675.7
• 申請日: 2012-04-13
• 公開（公告）號: CN102617728A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 張一帆;梁勝;烏海飛
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
• 主分類號: C07K14/575
• 分類號: C07K14/575;C07K1/13;C07K1/20;A61K51/08
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽;施春花

技術領域

本發明涉及放射性藥物領域。

背景技術

胰島素瘤的定位診斷的方法主要有功能性試驗和影像學檢查等。功能性試驗包括經動脈鈣劑刺激肝靜脈取血測胰島素（ASVS）、經皮經肝門脈分段取血測胰島素（PTPC）、經脾門靜脈穿刺置管分段取血快速胰島素測定（PVS），以及超聲內鏡、DSA等方法雖然敏感性高，但均為有創性檢查，臨床難于廣泛應用。常規的影像學定位方法有CT、MRI等，但靈敏度不高。

生長抑素受體（SSTR）顯像最早應用到胰島素瘤的定位研究，應用最多的是¹¹¹In標記Octreotide，但對于胰島素瘤的檢出率低于50%。這是因為¹¹¹In-Octreotide主要與SSTR的兩個亞型?SSTR₂和SSTR₅結合，而胰島素瘤β細胞中這兩種受體亞型分布不多，因此敏感性減低。由于胰島素瘤高表達GLP-1受體，因此，通過放射性核素標記GLP-1及其類似物可進行胰島素瘤的特異性顯像和定位。

GLP-1是由30個氨基酸組成的小分子多肽，通過胰島β細胞表面特異的GLP-1受體可介導胰島素的分泌作用。但GLP-l可在二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl?peptidase-IV，DPP-IV)的作用下快速降解，體內半衰期僅2min左右，因此，極大限制了其在臨床上的應用。GLP-l類似物，如Exendin-4和Exendin-3，具有與GLP-1相似的生物活性，能抵抗二肽基肽酶-Ⅳ（dipeptidyl?peptidase-IV）的降解，體內半衰期長。因此，通過放射性核素標記GLP-1類似物進行胰島細胞瘤的顯像及胰島β細胞移植的監測得到較快的發展。

早期，Gotthardt等通過¹²³I標記的GLP-1及其類似物Exendin-3進行了大鼠胰島素瘤模體內顯像研究。研究顯示，胰島素瘤可特異性與¹²³I標記的Exendin-3結合。但由于Exendin-3的一級結構中缺乏酪氨酸，放射性碘標記較困難。之后?Wild等通過¹¹¹In標記GLP-1類似物Exendin-4，即[Lys⁴⁰(Ahx-DTPA-¹¹¹In)NH₂]exendin-4，通過針孔（pinhole）?SPECT/MRI和SPECT/CT進行了轉基因鼠Rip1Tag2的胰島素瘤顯像，顯示腫瘤明顯攝取，且高于肺及胰腺組織。考慮到¹¹¹In?標記的Exendin-4可能會對患者造成相對較高的輻射吸收劑量，?之后Wild等分別通過⁶⁸Ga和^99mTc標記Exendin-4，SPECT和PET顯示腫瘤的靶/本比高，可顯示較小的胰島素瘤。但⁶⁸Ga為發生器制備的正電子核素，空間分辨率低，臨床應用受到限制。^99mTc雖為常用放射性核素，但臨床SPECT顯像的靈敏度低于PET顯像。PET顯像具有空間分辨率和靈敏度高的特點，更適合胰島素瘤的臨床診斷。¹⁸F為PET/CT顯像的最常用的正電子核素，來源方便，因此我們嘗試通過¹⁸F標記Exendin-4進行胰島素瘤顯像的可行性研究。

由于多肽相對復雜的分子結構不可能直接進行親核氟化或者親電氟化，因此，¹⁸F?標記多肽類藥物必須經過中間體才能實現。目前，¹⁸F標記中間體已經得到快速的發展和廣泛應用，如通過酰基化、酰胺化、亞胺化、烷基化、光化連接、點擊化學、硅化、硼化和固相合成等方法進行中間體的¹⁸F?標記。但不同的標記方法均有其優點和局限性，其中，通過酰基化途徑標記合成的N-琥珀酰亞胺?4-[¹⁸F]氟苯甲酸酯（[¹⁸F]SFB），依其合成及純化方法、放化產率以及標記探針的體內穩定性，被認為最適宜用作?¹⁸F?標記中間體。而且[¹⁸F]SFB?已廣泛應用于單克隆抗體、RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）、Annexin－V等多種生物分子的連接。