[發明專利]基于趨化因子受體CXCR4多肽類拮抗劑的多肽放射性診斷與治療藥物

有效

• 申請號: 201210107247.4
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN102626522A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 韓彥江
• 申請（專利權）人: 韓彥江
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61P11/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P31/18;A61P35/00;A61K103/00;A61K101/02
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 張艷美;郝傳鑫

技術領域

本發明公開了一種基于趨化因子受體CXCR4多肽類拮抗劑的多肽放射性診斷與治療藥物，該藥物是放射性核素標記的環形五肽CPCR4，用于與CXCR4相關疾病，如艾滋病、惡性腫瘤、關節炎及干細胞治療領域的診斷和治療。

背景技術

趨化因子SDF-1的受體CXCR4，是高度保守的G蛋白偶聯的7次跨膜受體。通過細胞內的信號傳遞，高表達CXCR4受體的細胞可發生趨向運動至分泌SDF-1濃度較高的組織器官部位，從而發生生理功能：如參與胚胎發育過程、調控造血干細胞遷移及歸巢、免疫調節等。已有文獻報道CXCR4及其配基SDF-1與黑色素瘤、前列腺癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、垂體腺瘤等至少有23種不同類型的惡性腫瘤的發病、增生、轉移在腫瘤的發病，增生及轉移中相關(Schimanski?CC，at?a1.Clin?Clin?Cancer?Res.2005，11(5)：1743-50；Eisenhardt?A，at?al.EurUrol.2005，457(1)：111-117；Mochizuki?H，at?al.Biochem?Biophys?Res?Commun，2004，320(3)：656-663.)。在金屬蛋白酶MMP-2或MMP-9作用下和SDF-1的趨化下，發生腫瘤轉移。SDF-1/CXCR4生物軸對癌細胞在轉移部位的種植、存活和增殖起關鍵作用。自Muller(Müller?A，Nature.2001；410(6824)：50-6)等發現CXCR4在人乳腺癌的轉移灶中高度表達以來，CXCR4現已成為檢測惡性腫瘤是否可能進行轉移的重要標志(Schimanski?CC，et?a1.Clin?Cancer?Res，2005；11(5)：1743-1750)。目前已知CXCR4在腫瘤中的表達程度與腫瘤的惡性程度相關，與癌進展程度密切相關。另外CXCR4的表達水平還與患者的不良預后相關，特別是在乳腺癌，結直腸癌、口腔鱗癌和惡性黑色素瘤中。另外，CXCR4/SDF-1生物學軸相互作用還在類風濕性關節炎、肺纖維化和HIV感染中發揮重要作用。因此，CXCR4是非常有吸引力的靶點，可用于這些疾病的診斷與治療。

目前，以CXCR4為靶標的生物治療方法有以下幾個方面：非肽類小分子化合物類CXCR4受體拮抗劑如AMD3100，小分子多肽類CXCR4受體拮抗劑如T140可阻斷異常的信號傳導通路，單克隆抗體可中和腫瘤細胞表面的CXCR4，以及RNA干擾技術抑制CXCR4基因表達。幾種CXCR4拮抗劑正處于臨床試驗研究中，如AMD3100用于多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者中移植干細胞時動員干細胞；MD070用于HIV感染；小肽CTCE9908用于癌癥的治療等。

而多肽FC131是由多肽T140的藥效核心基團Arg²、NaI³、Tyr⁵和Arg¹⁴衍生得到的五肽cyclo(D-Tyr¹-Arg²-Arg³-2-NaI⁴-Gly⁵)，以4nM的IC₅₀抑制¹²⁵I-SDF-1結合CXCR4轉染子(Fujii等(2003)Angew?Chem?Int?Ed?Engl.42：3251-3253)。本發明是以放射性核素偶聯到含cyclo(D-Tyr¹-P²-Arg³-2-NaI⁴-Gly⁵，其中P可為-Orn、-Lys、-(N-Me)Orn、-(N-Me)Lys或者為其D型異構體)序列的多肽，進行與表達CXCR4受體相關疾病的診斷和治療。

發明內容

為此，本發明提供了基于趨化因子受體CXCR4多肽類拮抗劑的多肽放射性診斷與治療藥物，含多肽cyclo(D-Tyr¹-P²-Arg³-2-NaI⁴-Gly⁵，其中P可為-Orn、-Lys、-(N-Me)Orn、-(N-Me)Lys或者為其D型異構體)序列的多肽放射性藥物，其具有分子靶向趨化因子受體CXCR4的功能，可用于艾滋病、惡性腫瘤、肺纖維化、關節炎及干細胞治療領域的診斷和治療。