[發(fā)明專利]一種苦參酸類衍生物的新制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210106833.7
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN102633796A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宋丹青;杜娜娜;唐勝;蔣建東;畢重文;彭宗根
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 李英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新的制備方法，具體涉及苦參酸類衍生物的制備方法，特別是N-取代的苦參酸類衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

早在20世紀(jì)30年代初開始人們就對豆科植物苦參(Sophora?flavescens?Ait)的化學(xué)成分進(jìn)行研究，諸多研究工作的重點(diǎn)放在生物堿上，目前國內(nèi)自苦參植物中提取、分離、鑒定的生物堿主要有苦參堿(Matrine，在本文可簡稱為MT，C₁₅H₂₄N₂O)、氧化苦參堿(Oxymatrine，又稱為苦參素，在本文可簡稱為OMT，C₁₅H₂₄N₂O₂)等。此外，苦參中還含有部分黃酮類化合物例如苦參醇(kurarinol)等。苦參堿和氧化苦參堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)分別如下：

研究表明，苦參堿類化合物有多方面的生物活性，如抗心率失常、抗動脈粥樣硬化、保肝利膽、抗癌、治療濕疹、慢性肝炎等生物活性。

由于苦參堿及其衍生物具有良好的生物活性，以苦參堿類化合物為先導(dǎo)化合物合成更高效的苦參堿類衍生物是當(dāng)前藥物開發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。許多研究者在苦參堿類化合物的結(jié)構(gòu)改造方面作了大量的研究工作，通過對苦參堿類化合物的結(jié)構(gòu)修飾，合成了大量的苦參堿衍生物，例如苦參酸及其衍生物。

苦參酸是在苦參堿結(jié)構(gòu)中，環(huán)上的羰基與氮連接的鍵在一定條件下會開環(huán)而形成苦參酸。苦參酸的結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明人(CN102234279A)以宿主熱休克同源蛋白70(Hsc70)為作用靶點(diǎn)，設(shè)計合成了一類新型Hsc70下調(diào)劑-N-取代苦參酸衍生物及其類似物，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示。式(I)所示的苦參酸衍生物在轉(zhuǎn)錄后水平，通過下調(diào)肝細(xì)胞Hsc70的基因表達(dá)，進(jìn)而對乙型肝炎和/或丙型肝炎以及艾滋病毒顯示出良好的抑制活性，從而可用于預(yù)防和/或治療病毒性疾病如乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或艾滋病。另外，該化合物在體內(nèi)不易被代謝，具有較高的生物利用度，口服用量大為降低。

式(I)

CN102234279A公開了式(I)的制備方法，其包括如下步驟：

(1)、使苦參堿加至氫氧化鉀的水溶液中，加熱回流(5-15小時，例如約9小時)，然后室溫反應(yīng)過夜，再用3N鹽酸調(diào)PH5～6，減壓濃縮至干，得苦參酸；

(2)、向二苯甲酮腙與黃色氧化汞的混合物中加入沸程60℃～90℃的石油醚，在室溫下攪拌反應(yīng)(3-10小時，例如約6小時)，得深紫色的二苯基重氮甲烷的石油醚溶液；

(3)、使步驟(2)的溶液加至苦參酸的甲醇溶液中，使所得混合液在室溫下反應(yīng)至紫色消失，過濾，濾液濃縮至干，所得殘余物用石油醚浸泡，過濾即得苦參酸二苯基甲酯；

(4)、使苦參酸二苯基甲酯溶于二氯甲烷中，加入無水碳酸鉀，在冰水浴冷卻下加入4-甲氧基氯化芐或乙酰氯的二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)完全，過濾，將濾液蒸發(fā)干燥，使所得油狀物溶于間甲酚中，加熱110℃反應(yīng)5h～15h，即得。

式(I)化合物可以采用以下示例性的反應(yīng)路線進(jìn)行合成：

以上反應(yīng)流程中，各步驟的反應(yīng)條件可以采用以下a至e的任一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合：

a：KOH/H₂O，回流，8h；

b：二苯重氮甲烷，室溫，12h；

c：酰鹵、磺酰氯或鹵代烴，K₂CO₃或KOH，室溫，3-24h；

d：間甲酚，70-90℃，8h；

e：為得到本發(fā)明式(I)化合物中R₄為-CH₂OH醇，可以將步驟a所得的羧酸還原為醇，反應(yīng)所用的試劑例如但不限于：LiAlH₄或Pd/C。

該方法回流時間長，耗費(fèi)時間和原料較多，反應(yīng)過程中用到黃色氧化汞，氧化汞毒性大，不利于環(huán)保，另外反應(yīng)條件較為苛刻，副產(chǎn)物導(dǎo)致終產(chǎn)物有顏色殘留，收率也較低。

為此，本發(fā)明人對該方法進(jìn)行了改進(jìn)，改進(jìn)后的方法與原方法相比，用料更節(jié)省，縮短了反應(yīng)時間，合成的總收率有所提高，并且反應(yīng)中避免了應(yīng)用黃色氧化汞，使得新方法更環(huán)保。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種式(i)化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將式(iii)所示的MT進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，并對羧基進(jìn)行保護(hù)，獲得式(iv)所示的MT-N₁；