[發明專利]一種苦參酸類衍生物的新制備方法

有效

• 申請號: 201210106833.7
• 申請日: 2012-04-12
• 公開（公告）號: CN102633796A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 宋丹青;杜娜娜;唐勝;蔣建東;畢重文;彭宗根
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李英

1.式(i)化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將式(iii)所示的MT進行開環反應，并對羧基進行保護，獲得式(iv)所示的MT-N₁；

(2)將步驟(1)中獲得的MT-N₁與式(ii)化合物或其鹽酸鹽進行N-取代反應，得式(v)所示的MT-N₂；

(3)將步驟(2)中獲得的MT-N₂脫保護基，獲得式(i)化合物，

其中，

式(i)和式(v)所示的MT-N₂中R1為甲氧基芐基、吡啶基亞甲基；優選地，R1為對甲氧基芐基、4-吡啶基亞甲基、3-吡啶基亞甲基、2-吡啶基亞甲基；

式(ii)中，R2為甲氧基苯基、吡啶基；優選地，R2為對甲氧基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基；

R3為Cl或Br，優選為Cl。

2.權利要求1的方法，其中步驟(1)開環反應包括以下步驟：將式(iii)所示的MT至于NaOH水溶液中，進行開環反應，反應完全后，用甲醇及無水硫酸鈉對羧基進行保護，獲得式(iv)所示的MT-N₁；

優選地，其中步驟(2)的N-取代反應在有機溶劑中進行，優選的有機溶劑為乙腈與甲醇的混合液；

優選地，其中步驟(3)的脫保護反應是將式(v)所示的MT-N₂溶于1，4-二氧六環中，然后加入NaOH水溶液，反應脫去保護基。

3.權利要求1或2的方法，

優選地，步驟(1)是將式(iii)所示的MT加至NaOH水溶液中，攪拌并加熱回流，溶液澄清后繼續回流，冷卻至室溫，過濾，將得到的白色固體加入到濃鹽酸中，溶解，減壓蒸除水分，加入甲醇及無水硫酸鈉，攪拌一定時間，過濾，蒸干溶劑得式(iv)所示的MT-N₁；

優選地，步驟(2)是將步驟(1)中獲得的MT-N₁和K₂CO₃依次加至有機溶劑中，室溫攪拌一定時間，然后加入式(ii)化合物或其鹽酸鹽的乙腈溶液，室溫攪拌，反應完全后，過濾除去無機鹽，蒸干溶劑，得式(v)所示的MT-N₂粗品；

優選地，步驟(3)是將步驟(2)中獲得的MT-N₂粗品溶于1，4-二氧六環中，然后加入NaOH水溶液，室溫攪拌，反應一定時間，蒸除1，4-二氧六環，加入石油醚，萃取，保留水層，調節PH值至8～9，蒸干溶劑，純化，得終產物式(i)化合物。

4.權利要求3的制備方法，其中所述的NaOH水溶液濃度為0.1～0.5g/ml，優選為0.2～0.3g/ml，進一步優選為0.2g/ml或0.3g/ml；

優選地，步驟(1)中加熱的溫度為95～110℃，優選為100-105℃；

優選地，步驟(1)中濃鹽酸的濃度為35～40％，優選為37％；

優選地，加入的甲醇的量為40～60ml，優選為45～55ml，更優選為50ml；

優選地，加入的無水硫酸鈉的量為5～15g，優選為8～12g，更優選為10g。

5.權利要求3的制備方法，其中步驟(1)中所述的回流時間為4～10小時，優選為6～8小時；所述的攪拌時間為6～14小時，優選為11～13小時；

優選地，步驟(2)中所述的有機溶劑為乙腈與甲醇的混合液。

6.權利要求3的制備方法，其中所述的乙腈與甲醇的混合液中乙腈與甲醇的體積比為4～11∶1，優選為5～10∶1，更優選為6∶1。

7.權利要求3的制備方法，其中步驟(2)中所述的攪拌時間為8～16min，優選的攪拌時間為10～15min；所述的反應時間為12～24h。

8.權利要求3的制備方法，其中步驟(3)中所述的反應時間為1～5小時；

優選地，步驟(3)中加入等溶液體積的石油醚；

優選地，步驟(3)中所述的萃取次數為1～5次，優選萃取2～4次，特別優選萃取3次；

優選地，步驟(3)中所述的PH調節劑為HCl，HCl優選的濃度為1～6N，更優選的濃度為2N；

優選地，步驟(3)中所述的純化為快速柱層析梯度純化。