[發(fā)明專利]一類含吡嗪環(huán)的三氮唑衍生物及其制法與用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210106082.9
• 申請(qǐng)日: 2012-04-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103373987A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱海亮;張雁濱;張飛;楊雨順;王曉亮
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D403/04
• 分類號(hào): C07D403/04;A61K31/497;A61P31/10
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類含吡嗪環(huán)的三氮唑衍生物及其制法與用途。?

吡嗪類化合物于1888年首次被人們合成，許多含吡嗪環(huán)的化合物具有重要的生理活性，吡嗪類化合物在藥物上主要起抗結(jié)核、驅(qū)饒蟲(chóng)、抗驚厥、抗菌、清除自由基等重要作用。其衍生物有較多應(yīng)用，如二苯并吡嗪是重要的染料，吩嗪以具有抗腫瘤、抗菌和利尿的性質(zhì)而著稱。而四甲基吡嗪被報(bào)道可以捕捉超氧陰離子，并減少人體有粒細(xì)胞的氮氧化物產(chǎn)生。?

三氮唑是生產(chǎn)酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、沙排康唑等抗真菌藥物的重要中間體，由于該類藥物具有抗菌譜廣、抗真菌活性好、吸收好，尤其適于口服吸收等特點(diǎn)，因此在臨床上被廣泛使用。很多吡嗪的衍生物也被報(bào)道具有抗菌活性。因此，本發(fā)明將吡嗪環(huán)引入1，2，4-三氮唑，制備含有吡嗪環(huán)的1，2，4-三氮唑衍生物。?

1，2，4-三氮唑衍生物作為很有潛力的抗真菌藥物的前景十分值得關(guān)注。隨著1，2，4-三氮唑類藥物研究的不斷深入，在對(duì)其抗真菌作用機(jī)制不斷了解的基礎(chǔ)上進(jìn)行有效的結(jié)構(gòu)改造與修飾和分子設(shè)計(jì)，將會(huì)有越來(lái)越多的高效、低毒的1，2，4-三氮唑類抗真菌藥物用于臨床，造福人類。此類含吡嗪的三氮唑衍生物可能成為潛在的抗真菌藥物。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一類含吡嗪換的三氮唑衍生物以及它們的制備方法與用途。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：?

一類含吡嗪環(huán)的三氮唑衍生物，其特征是它有如下通式：?

式中R為：?

一種制備上述的含吡嗪環(huán)的三氮唑衍生物的方法，其特征是它由下列步驟組成：?

步驟1.將10mmol?2-吡嗪羧酸，15mL乙醇置于帶有回流裝置的圓底燒瓶中，攪拌下緩慢滴加40μL濃硫酸，油浴加熱，在90℃下回流反應(yīng)10-12h，將反應(yīng)體系減壓濃縮除去乙醇后加適量水。再用乙酸乙酯10mL萃取三次，合并有機(jī)相，并用飽和食鹽水10mL洗滌三次。最后將有機(jī)相減壓濃縮即可得到油狀液體產(chǎn)物。?

步驟2.將步驟1所得的酯溶于15mL乙醇，攪拌下逐漸滴加85％水合肼0.6mL，升溫至90℃攪拌回流4-6h，減壓蒸去溶劑乙醇，然后加水，待固體析出后，過(guò)濾并用水洗。濾餅用乙醇重結(jié)晶后烘干。?

步驟3.將步驟2所得的酰肼，10mmol異硫氰酸苯酯，15mL無(wú)水乙醇置于帶有回流裝置的圓底燒瓶中，油浴加熱，在85℃下回流反應(yīng)4h。冷卻至室溫。將冷卻產(chǎn)物后的圓底燒瓶中析出的固體濾出烘干，稱取20mmol的氫氧化鈉，溶于10mL水中，加入過(guò)濾所得的已干燥固體。在90℃下回流反應(yīng)0.5h，放置冷?卻。?

步驟4.用10％的鹽酸溶液將步驟3反應(yīng)完的溶液調(diào)至pH＝5，析出白色固體。真空抽濾后將白色濾餅用乙醇重結(jié)晶，干燥后得產(chǎn)物。?

步驟5.將步驟4中得到的白色產(chǎn)物溶于無(wú)水乙腈，然后加入各種取代的溴化芐、氫氧化鈉，90℃回流反應(yīng)5h。其中反應(yīng)物白色固體與各種取代的溴化芐的摩爾比是1∶1，與氫氧化鈉的摩爾比是1∶2。?

步驟6.反應(yīng)完全后，將溶劑乙腈蒸干，加入適量水，再用適量乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，然后用無(wú)水Na₂SO₄干燥有機(jī)相，將有機(jī)相減壓蒸干，得到的粗產(chǎn)物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得到本發(fā)明的含吡嗪的三氮唑衍生物。?

本發(fā)明的含吡嗪環(huán)的三氮唑衍生物可能成為潛在的抗真菌藥物。?

具體實(shí)施方式

通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。?

實(shí)施例一：2-(5-((2-氟芐基)硫基)-4-苯基-4H-1，2，4-三氮唑-3-基)吡嗪(化合物1)的制備。?