[發明專利]一種磷酸肌醇類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210104970.7
• 申請日: 2012-04-11
• 公開（公告）號: CN103360426A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 席真;陳文彬;宋凡波;王廷;崔全斌;周凱;劉建兵;劉葉菁
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61P35/00
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 王浩然;王鳳桐

技術領域

本發明涉及一種磷酸肌醇類化合物及其制備方法，并涉及該化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。?

背景技術

磷酸肌醇類化合物作為細胞中主要的一類第二信使，在細胞信號轉導中發揮重要作用。磷酸肌醇類化合物調控著各種離子通道（鈣、氯、鉀、鈉），與很多生理活動及疾病的產生息息相關。1,4,5-三磷酸肌醇（in-O--S-it-O-l?1,4,5-tri-S-p-H-O--S-p-Hate,In-S-(1,4,5)P3，IP3）是最早發現的磷酸肌醇類第二信使，通過第一信使與相應的受體結合后，由G蛋白介導，激活磷脂酶C，水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸而生成第二信使IP3和二脂酰甘油（DAG）。作為第二信使的IP3通過兩個代謝途徑失活：一是在5-磷酸酶的作用下水解為In-S-(1,4)IP2，并進一步水解為IP和肌醇；二是在肌醇磷酸酶3-激酶的作用下，被ATP磷酸化，生成四磷酸肌醇In-S-(1,3,4,5)P4。IP3的這種代謝不穩定性使得IP3作為探針來研究其生物行為顯得十分困難，因此發展新型穩定的磷酸肌醇探針對于IP3/DAG的信號通路機制的研究具有十分重要的意義。?

通過研究IP3與受體結合的結構活性關系表明，所有高親和性的IP3類似物都含有4,5-位反式e鍵構型的二磷酸和相鄰6-位羥基，而2-位可以進行一定程度的結構修飾。盡管報道了許多IP3結構類似物，但很少發現有比IP3更好親和性的化合物，直至1993年，日本Taka-Ha-S--Hi和他的同事們從Penicillium?brevic-O-mpactum中分離出了aden-O-p-H-O--S-tin?A(AdA)和aden-O-p-H-O--S-tin?B(AdB)，并確定了它們的化學結構，隨后Taka-Ha-S--Hi?和B-O--O-m組分別完成了aden-O-p-H-O--S-tin?A的全合成。研究發現這兩個化合物可以和三種不同類型IP3R結合，對三種IP3受體比IP3本身表現出高10-100倍的親和性和鈣離子釋放活性，是目前最具有IP3R激動劑潛力的化合物。以aden-O-p-H-O--S-tin?A為例，AdA是一類含有糖苷鍵的核苷三磷酸，NMR和分子模型都支持了AdA和IP3是功能上的類似物，葡萄糖吡喃環上3″,4″-二磷酸和2″-羥基被認為是類似IP3結構中4,5-二磷酸和相鄰的羥基，而2’-磷酸則模擬了IP3中1-位磷酸，腺嘌呤基團可能通過2’-磷酸或者直接通過疏水作用與IP3R周圍的殘基相互作用，從而增強了AdA與IP3R的結合，而且AdA不會被IP3代謝酶所降解，也不會在IP4結合位點結合。?

盡管AdA與IP3在結構上明顯不同，但在和IP3R結合時具有和IP3相同的兩個結合區域，aden-O-p-H-O--S-tin-S-由于具有可修飾的位點多，不被IP3代謝酶所降解而成為新的IP3類信號分子的先導化合物。但到目前為止，還沒有發現比aden-O-p-H-O--S-tin-S-活性高或相當的化合物，其原因可能是這些作為“外源性”的aden-O-p-H-O--S-tin-S-類似物，脂溶性較差，難以進入細胞體內表現出很好的親和性和激發鈣離子釋放的功能。?

發明內容

本發明的目的是為了克服磷酸肌醇類化合物在細胞穿透性和磷酯酶穩定性方面的缺點，提供一種新的磷酸肌醇類化合物及其制備方法，以及該磷酸肌醇類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。?

為了實現上述目的，一方面，本發明提供了一種磷酸肌醇類化合物，其特征在于，所述化合物具有如式（Ⅰ）所示的結構，?

其中，?

R為-H、烷基、芐基、芳基、雜環基或稠雜環基，或具有一個以上取代基的烷基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷硫烷基、烷硫芳基、芐基、芳基、芳氧芳基、芳硫芳基；?

R’為-H、烷基、芐基、芳基、雜環基、稠雜環基、烷氧基、芐氧基、芳氧基、雜環氧基或稠雜環氧基，或具有一個以上取代基的烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧芳基、烷氧芳氧基、烷硫烷基、烷硫烷氧基、烷硫芳基、烷硫芳氧基、芐基、芐氧基、芳氧基、雜環氧基或稠雜環氧基；?

X為-O-或-S-；?

m和n各自分別為1、2、3或4；?

a+b＝5，且a、b均為不為0的整數。?

本發明中，包括以下四種技術方案：a=1，b=4；或a=2，b=3；或a=3，b=2；或a=4，b=1。?

優選地，X為-O-。?

另一方面，本發明提供了一種如上所述的磷酸肌醇類化合物的制備方法，包括：?