[發明專利]一種吲哚咔唑類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210104960.3
• 申請日: 2012-04-11
• 公開（公告）號: CN103360395A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 席真;陳紅軍;陳文彬
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D487/14;C07D491/147;C07D495/14;A01N43/90;A01P1/00
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283
• 代理人: 王浩然;王鳳桐

技術領域

本發明涉及一種吲哚咔唑類化合物及其制備方法，以及該吲哚咔唑類化合物在抗煙草花葉病毒(TMV)中的應用。

背景技術

煙草花葉病毒(Tobacco?mosaic?virus，TMV)造成了世界上廣泛存在的植物病害，且它的控制依然具有挑戰性。它是一種廣泛研究的模式病毒，同時它也是一種感染性強、對農業生產危害很大的植物病毒。煙草花葉病毒含有一條6395個核苷酸的單RNA正義鏈，RNA由2130個相同的殼蛋白亞基所包裹，每個亞基含158個氨基酸殘基。病毒的組裝反應起始于殼蛋白的圓盤聚集體對TMV?RNA上一段特殊序列的特異性識別作用，這段序列被稱為起始組裝位點(assembly?origin?of?TMV?RNA)。TMV組裝的一般過程為RNA的組裝起始序列結合蛋白的20S圓盤聚集體，然后蛋白聚集體不斷加入促使病毒不斷被延伸。

娃兒藤生物堿為菲并吲哚里西啶的衍生物，此類化合物所表現的生物活性包括抗菌、抗病毒、抗腫瘤和抗癌等。其中，安托芬具有顯著的煙草花葉病毒抑制活性，它在1×10^-6g/mL的濃度下的TMV抑制率為60％。在同一實驗條件下，參比商品化抗病毒藥物DHT在5×10^-4g/mL的濃度下的抑制率僅為50％。前期研究表明，安托芬對TMV?RNA的組裝起始位點(oriRNA)有較高的親和性，其抗病毒性很可能取決于與oriRNA的結合和組裝起始的干擾。

吲哚咔唑是一類具有廣泛生物活性的天然生物堿，其生物活性包括殺菌、抗病毒、抗高血壓以及抗腫瘤等。其中研究最為廣泛的是Staurosporine和Rebeccamycin。Staurosporine被認為是一種極具潛能、典型的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)和蛋白激酶C(PKC)的抑制劑。而Rebeccamycin作用于DNA和抑制拓撲異構酶I，具有良好的抗癌活性。它能有效地穩定拓撲異構酶I-DNA剪切復合物和抑制由拓撲異構酶I產生的DNA鏈切口的連接修復。由于Rebeccamycin具有良好的拓撲異構酶I抑制活性和抗癌活性，它已應用于臨床試驗治療肝癌、白血病等。

安托芬(Antofine)是一個含有芳香環的近似平面分子，這種結構的分子易于與核酸形成嵌插式的非共價相互作用。實驗研究也表明，安托芬的抗病毒活性是以TMV?RNA為靶標的病毒組裝抑制作用所造成的^[5]。

目前，應需大力開發抗TMV的化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的抗TMV的吲哚咔唑類化合物。

一方面，本發明提供了一種吲哚咔唑類化合物，其特征在于，該吲哚咔唑類化合物具有如式I、II、III或IV所示的結構，

式I，式II，

式III，式IV，

其中，R¹、R²、X、Y、Z、M和N是相互獨立的基團，R¹和R²分別為不同個數和取代位置的-H、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、酯基、磺酸酯基、疊氮基、氨基、鹵素、硝基和氰基中的至少一種，X為-O-、-S-、取代或未取代的亞烷基和取代或未取代的亞胺基中的一種，Y和Z分別為-H、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、羰基和硫羰基中的一種，M和N分別為-H、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、醛基、酯基、磺酸酯基、疊氮基、氨基、鹵素、硝基和氰基中的至少一種。

優選地，X為-O-或-NH，進一步優選地，Y和Z中一個為-H，另一個為-H或羰基。

優選地，M和N分別為-CH₂OH。

優選地，所述吲哚咔唑類化合物為

另一方面，本發明提供了一種吲哚咔唑類化合物的制備方法，包括：

(1)將取代或未取代的在Me₂NH和EtOH存在下，反應得到第一產物；

(2)將步驟(1)得到的第一產物與NaBH₄、BF₃Et₂O和DME接觸，得到第二產物；

(3)將步驟(2)得到的第二產物與在AcOH存在下進行反應。

優選地，X為-O-或-NH，Y和Z中一個為-H，另一個為-H或羰基。

優選地，所述方法還包括：