[發明專利]3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制備方法

有效

• 申請號: 201210104296.2
• 申請日: 2012-04-11
• 公開（公告）號: CN102643213A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 李斌峰;陳建戈;苑可;孫濤
• 申請（專利權）人: 暨明醫藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07C255/50
• 分類號: C07C255/50;C07C253/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司 32102
• 代理人: 陸明耀;陳忠輝

技術領域

本發明涉及醫藥中間體的制備領域，尤其涉及一種多取代苯基腈化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制備方法。

背景技術

苯基腈化合物是合成多種藥物的重要基礎成分，其中化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈是制備多種藥物的重要中間體，對于這一類多取代的苯基腈化合物，由于其官能團較多，往往很難高選擇性地制得目標化合物。現有技術中，類似的苯基腈化合物，一般采用苯基溴和金屬氰化物加熱來合成，但是金屬氰化物具有劇烈的毒性，稍有不慎，就有可能導致人員傷亡事故，且對設備環境要求高，對外界環境破壞大，后續處理復雜，生產成本高。

發明內容

鑒于上述現有技術存在的缺陷，本發明的目的是提出一種多取代苯基腈化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制備方法。

本發明的目的將通過以下技術方案得以實現：

一種3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制備方法，包括如下步驟：?

步驟一：以2,6-二甲基-4-溴苯胺為起始原料，進行重氮化反應，再與碘化鉀的水溶液反應制得2,6-二甲基-4-溴碘苯；

步驟二：在非質子溶劑中，將步驟一制得的2,6-二甲基-4-溴碘苯與鹵代烴格氏試劑通過鹵素-格氏交換反應制備其格氏試劑，獲得2,6-二甲基-4-溴苯基格氏試劑，然后再與甲酰胺類化合物反應，生成2,6-二甲基-4-溴苯甲醛；

步驟三：將步驟二所得2,6-二甲基-4-溴苯甲醛進行還原反應，生成2,6-二甲基-4-溴芐醇；

步驟四：將步驟三所得2,6-二甲基-4-溴芐醇先與烷基鋰類化合物進行鹵素-鋰交換反應，然后再與甲酰胺類化合物反應，得到反應產物3,5-二甲基-4-羥甲基苯甲醛；

步驟五：將步驟四所得的3,5-二甲基-4-羥甲基苯甲醛與羥胺反應生成3,5-二甲基-4-羥甲基苯甲醛肟；

步驟六：將步驟五所得3,5-二甲基-4-羥甲基苯甲醛肟通過溴代反應和脫水反應，生成目標化合物3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈。

優選的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制備方法，其中：所述步驟二中的非質子溶劑為四氫呋喃，叔丁基甲基醚或者乙醚中的任意一種。

優選的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制備方法，其中：所述步驟二中的鹵代烴格氏試劑為異丙基氯化鎂或者異丙基氯化鎂-氯化鋰中的任意一種。

優選的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制備方法，其中：所述步驟二和步驟四中的甲酰胺類化合物為N,N-二甲基甲酰胺。

優選的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制備方法，其中：所述步驟四中的烷基鋰類化合物為正丁基鋰，叔丁基鋰或者仲丁基鋰中的任意一種。

優選的，上述的3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈的制備方法，其中：所述步驟四中得到的含有反應產物3,5-二甲基-4-羥甲基苯甲醛的反應液直接用于下一步反應。

本發明方法利用格氏試劑與2,6-二甲基-4-溴碘苯中溴和碘的交換能力的差異選擇性地合成了重要中間體芳基醛，還原后得到芐醇，然后利用鹵素-鋰交換反應得到芳基醛化合物，進而與羥胺反應成肟，脫水得到氰基，從而合成3,5-二甲基-4-溴甲基苯基腈。本發明方法也可用于其他多取代苯基腈化合物的合成。本發明避免了使用劇毒的金屬氰化物，降低了危險性，且對環境更加友好，符合綠色化學的宗旨，同時該路線操作簡便，沒有復雜的后處理過程，降低了生產成本，也使其具有很好的工業應用前景。

以下便結合實施例附圖，對本發明的具體實施方式作進一步的詳述，以使本發明技術方案更易于理解、掌握。

附圖說明

圖1是本發明實施例制備方法的合成路線圖。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發明的方法進行說明，但本發明并不局限于此。下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業途徑獲得。

實施例：

本實施例一種多取代苯基腈化合物的制備方法，其合成路線如圖1所示：?

一、制備2,6-二甲基-4-溴碘苯（1）