[發(fā)明專利]左旋奧拉西坦的新晶型及制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210104054.3
• 申請(qǐng)日: 2012-04-10
• 公開（公告）號(hào): CN102617437A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 車曉明;李上;花耀高;曹衛(wèi);晁陽(yáng);葉海
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司;南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司;南京新港醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D207/273
• 分類號(hào): C07D207/273;A61K31/4015;A61P25/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及左旋奧拉西坦的新晶型、制備方法以及藥物組合物。

背景技術(shù)

奧拉西坦(oxiracetam，CAS?No.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于US4118396)，是環(huán)GABOB衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障，對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對(duì)腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無(wú)致突變和致癌作用及生殖毒性。

Giorgio等人在US4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法。Chiodini等人在WO9306826A中披露，臨床結(jié)果證明S構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于R構(gòu)型(右旋)。姚勇敢在CN102101836A披露了命名為晶型I的S-奧拉西坦的新晶型，該晶型的X射線粉末衍射圖在2θ約為12.1，17.5，19.7，21.4，24.7，29.3，32.0度處有特征峰，該晶型通過用乙醇等溶劑溶解后，冷卻析晶制得。陳宇瑛等人在CN102249975A中披露一種S-奧拉西坦晶型，該晶型的X-射線粉末衍射圖中，顯示出具有下列d值和相對(duì)強(qiáng)度RI值表達(dá)的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)：7.075(M)，5.355(S)，5.092(S)，4.590(M)，4.325(M)，4.259(S)，4.041(VS)，3.808(M)，3.542(M)，3.445(M)，3.393(M)，2.972(M)，2.914(S)，其結(jié)晶過程用丙酮和水制得。夏智紅在CN102351770A中披露帶有兩個(gè)結(jié)晶水的奧拉西坦，其X-射線粉末衍射圖在2θ約為17.3，19.1，21.6，23.2，27.0，28.4，30.0，31.0，31.7，33.2，36.9，39.3、40.2、45.7、51.2度的位置顯示有特征峰，該化合物用DMF和乙二醇混合溶液結(jié)晶。

奧拉西坦龐大的市場(chǎng)需求，但是已經(jīng)披露在化合物都存在一定的穩(wěn)定性問題，因此開發(fā)更加穩(wěn)定的新的奧拉西坦的晶型是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了三種左旋奧拉西坦的新晶型，分別命名為晶型A、晶型B和晶型C，以及這些晶型的制備方法。

一種左旋奧拉西坦晶型A，該晶型使用Cu-Kα射線測(cè)得的X-射線粉末衍射圖在2θ為10.48±0.02°，12.50±0.02°，13.94±0.02°，15.01±0.02°，16.51±0.02°，17.38±0.02°，18.69±0.02°，19.29±0.02°，20.18±0.02°，20.58±0.02°，20.85±0.02°，21.25±0.02°，21.97±0.02°，23.36±0.02°，24.20±0.02°，25.09±0.02°，25.93±0.02°，26.26±0.02°，30.02±0.02°，30.71±0.02°，31.09±0.02°處有特征吸收峰。

上述的左旋奧拉西坦晶型A的方法如下步驟：取s-奧拉西坦，用甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、DMF、DMSO或1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種混合溶劑在加熱條件下完全溶解，在常壓或減壓濃縮至干，得到左旋奧拉西坦晶型A。

其中DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲基亞砜的英文縮寫，此為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。

一種左旋奧拉西坦晶型B，該晶型使用Cu-Kα射線測(cè)得的X-射線粉末衍射圖在2θ為12.45±0.02°，13.90±0.02°，14.97±0.02°，16.50±0.02°，17.36±0.02°，19.28±0.02°，20.52±0.02°，20.80±0.02°，21.95±0.02°，23.31±0.02°，25.10±0.02°，25.85±0.02°，26.22±0.02°，28.06±0.02°，30.01±0.02°，30.65±0.02°處有特征吸收峰。

上述的左旋奧拉西坦晶型B的方法包括如下步驟：取取s-奧拉西坦，用甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，丙酮，DMF，DMSO，1，4-二氧六環(huán)中的一種或多種與水混合所得到的混合溶劑，在加熱條件下完全溶解，冷卻攪拌析晶，真空干燥后得到S-奧拉西坦晶型B。

應(yīng)當(dāng)明確的是，此處用以溶解S-奧拉西坦的混合溶劑是由上述的有機(jī)溶劑和水組成，其中有機(jī)溶劑可以單一的，也可以是上述的兩種或以上的有機(jī)溶劑的混合。