[發明專利]新的噻吩并吡啶類化合物及其醫藥用途

無效

• 申請號: 201210103981.3
• 申請日: 2012-04-11
• 公開（公告）號: CN103360408A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 仲伯華;周立宏;何新華;史衛國;賈紅新
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/444;A61K31/497;A61K31/4365;A61P7/02
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技術領域

本發明涉及新的噻吩并吡啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述噻吩并吡啶類化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備抗血小板藥物的應用。

其中，Het為三甲基吡嗪基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基、吲哚基；R₁為H或環丙甲酮基；R₂為H或乙酰氧基。

背景技術

血栓性疾病是一種常見病，常表現為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。血栓栓塞疾病致死率和致殘率均較高，動靜脈血栓是引發心血管疾病的發病與死亡的首要原因，同時也是癌癥患者死亡的首要原因之一；全球每年有650萬人受累深靜脈血栓，近30萬人死于肺栓塞，而房顫會使腦卒中增加5倍。

目前臨床上治療血栓性疾病的藥物主要分為抗血小板類藥物、抗凝血藥物和溶血栓藥三大類。其中抗血小板藥物兼具治療和預防作用，一直是抗血栓藥物的主要品類。

目前常用的口服抗血小板藥物有：(1)血栓素A₂/前列腺素H₂受體拮抗劑；(2)GP?II_b/III_a受體拮抗劑；(3)二磷酸腺苷(ADP)P2Y₁₂受體拮抗劑(如噻吩并吡啶類藥物)。其中噻吩并吡啶類ADP?P2Y₁₂受體拮抗劑已成為目前抗血小板的主流藥物。

噻氯匹啶是第一個應用于臨床的噻吩并吡啶類ADP?P2Y12受體拮抗劑，由于存在骨髓抑制、白細胞減少、再生障礙性貧血、血小板減少癥等嚴重的不良反應，已逐漸退出抗血栓市場。第二代噻吩并吡啶類ADP?P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷，是目前抗血小板聚集臨床上的標準治療藥物；但是該藥治療效力較低，而且由于其在體內的代謝過程中必須要經過肝臟細胞色素P450的兩步代謝之后，才能得到活性代謝產物，所得到的活性代謝產物不可逆地與P2Y12受體結合，從而導致了氯吡格雷的藥效可以長達4-5天，增加了大出血的風險。普拉格雷是第三代噻吩并吡啶類ADP?P2Y12受體拮抗劑，其代謝活化過程中，只有一步依賴于肝臟細胞色素P450，而且分子結構中的環丙甲酮基替代了原來可造成氯吡格雷部分水解失活的酯基，因而其抑制血小板聚集的能力更強、更有效；然而伴隨而來的則是明顯增加了出血風險，并將在很長一段時間高位運行。因此，臨床需要更安全有效地抗血栓藥物。

發明內容

本發明提供由結構式I所示的噻吩并吡啶類化合物，其藥學上可接受的鹽類：

其中，Het為三甲基吡嗪基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基、吲哚基；R₁為H或環丙甲酮基；R₂為H或乙酰氧基。

具體地，本發明提供Het為三甲基吡嗪基的噻吩并吡啶類化合物，結構式如下：

其中，R₁為H或環丙甲酮基，R₂為H或乙酰氧基。

本發明還提供Het為吡嗪基的噻吩并吡啶類化合物，結構式如下：

其中，R₁為H或環丙甲酮基，R₂為H或乙酰氧基。

本發明還提供Het為吡啶基的噻吩并吡啶類化合物，結構式如下：

其中，R₁為H或環丙甲酮基，R₂為H或乙酰氧基。本發明還提供Het為噻吩基的噻吩并吡啶類化合物，結構式如下：

本發明還提供Het為吲哚基的噻吩并吡啶類化合物，結構式如下：

其中，R₁為H或環丙甲酮基，R₂為H或乙酰氧基。

本發明涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽類的制備方法。

本發明還涉及上述式I化合物或其藥學上可接受的鹽類用于制備抗血小板藥物的應用。

本發明優選下列化合物：

1)化合物I₁：5-(2-亞甲基-3，5，6-三甲基吡嗪)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，具體結構式如下：

2)化合物I₂：5-(2-亞甲基吡嗪)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，具體結構式如下：