[發明專利]一種埃索美拉唑鈉多晶型物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210103806.4
• 申請日: 2012-04-11
• 公開（公告）號: CN102746272A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發明（設計）人: 趙俊;陳祥峰;王易;杜有國
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體說來屬于5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉也就是埃索美拉唑鈉多晶型物及其制備方法、應用。

背景技術

5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉的通用名為埃索美拉唑鈉（Esomeprazole?sodium），奧美拉唑鈉的左旋異構體，是由瑞典阿斯利康公司研發的全球首個單一異構體質子泵抑制劑(PPI)，可通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。注射用埃索美拉唑鈉于2005年3月31日經美國FDA批準，用于治療短期胃食管反流疾病（GERD）的處方藥。其化學結構式如下：

對于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化學和物理特性，化學穩定性、熔點、表觀溶解度、溶解速率。這些性質可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產，并且會影響制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。因此，藥物的多晶型都與藥物制劑的質量、安全性和有效性具有重要的意義。

埃索美拉唑鈉的合成首先公開在WO?94/027988中，從甲苯和2-丁酮混合溶劑中先分離出純的埃索美拉唑并向下連續反應制備得到。甲苯為二類溶劑，難以除去，產品中殘留量較高，對人體傷害較大。

WO?01/014367描述了埃索美拉唑在四氫呋喃中制備鈉鹽的過程，但選用四氫呋喃具有和上述甲苯相似的缺陷；

WO?03/089408、WO?04/052882和WO?07/013743公開了從甲基異丁基酮制備埃索美拉唑鈉，鈉鹽重結晶是通過乙腈獲得，純度達到99.8%，但右旋異構體雜質較大，不能得到藥用上所需的高純度單一異構體；

WO?06/001755描述了制備另一種新的多晶型物，但制備方法選用純水做溶劑長單晶的方法，因埃索美拉唑鈉在水溶易溶，此方法不適合工業化生產埃索美拉唑鈉。

US2007/0259921顯示了通過甲醇鈉在不同溶劑體系中與埃索美拉唑反應制備純度較高的埃索美拉唑鈉方法，但此方法生成的晶型形態不穩定，工業化生產重復性差，不能保證工業化生產樣品的晶型一致性。

WO?10/003974介紹了新的高化學純度埃索美拉唑鈉的制備方法，但其制備的埃索美拉唑鈉的新晶型粗品含有5～15%的甲醇，其為埃索美拉唑鈉的甲醇化物，此時原料中的甲醇殘留嚴重超標，之后所用的干燥方法為：用水飽和的氮氣在40℃下吹入產物至少6小時，并在35℃下進一步真空干燥10-16h，可將含有10.0%的甲醇殘留降低至0.5%以下，操作過程復雜，制備條件苛刻，不適合工業化生產。

以上方法獲得的多晶型物存在以下缺陷：

（1）單個雜質很難達到0.1%以下；

（2）溶劑殘留很難符合藥典標準；

（3）溶解度不理想；

（4）操作繁瑣，不適合工業化生產；

因此，對于埃索美拉唑鈉而言，本領域存在著這樣的需求：發明一種適合工業化規模生產、理化性能優異的埃索美拉唑鈉的多晶型物。

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發明內容

本發明的目的在于提供了一種穩定性好，溶解度優，制備過程易于工業化，質量重現性良好，能很好的控制產品純度的埃索美拉唑鈉多晶型物。

本發明是通過如下方案實現的：

一種埃索美拉唑鈉多晶型物，該晶體的X射線粉末衍射圖，包括以度表示的2θ在4.4±0.2、8.8±0.2的特征衍射峰。

該晶體的X射線粉末衍射圖，還包括以度表示的2θ在5.8±0.2、15.0±0.2、22.2±0.2、24.6±0.2、27.1±0.2和30.9±0.2的一個或多個特征衍射峰。

上述埃索美拉唑鈉多晶型物的含水量為3.5%～5.0%。

上述埃索美拉唑鈉多晶型物的制備方法，包括以下步驟：

（1）將埃索美拉唑溶解于2-丁酮溶液中，過濾；

（2）濾液在10～30℃下攪拌，滴加氫氧化鈉水溶液至上述溶液中，滴加完畢后保持體系在10～30℃的條件下反應5～10h；

（3）反應液于45～50℃下減壓蒸餾去除有機溶劑后，加入析晶溶劑，緩慢冷至20～30℃，攪拌析晶3～4h，再降溫至0～10℃使晶體充分析出；

（4）過濾收集晶體，40～45℃下真空干燥。

上述制備方法中，步驟（3）中的析晶溶劑為丙酮、2-丁酮、乙醚、異丙醚中的一種。