[發(fā)明專利]一種益母草堿的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210103561.5
• 申請(qǐng)日: 2012-04-11
• 公開（公告）號(hào): CN102659638A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁莉莉;朱孝云;董小平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 董小平
• 主分類號(hào): C07C279/08
• 分類號(hào): C07C279/08;C07C277/08
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• 代理人: 暫無信息

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種天然生物堿的人工合成方法，確切地說是益母草堿的合成方法。?

背景技術(shù)

益母草為唇形科植物益母草Leonums?heterophyllus?Sweet的干燥地上部分，為中國藥典收載的中藥品種，是臨床上婦科常用的中藥，具有調(diào)經(jīng)、活血和祛瘀等作用。其發(fā)揮作用的部分為生物堿，生物堿主要有益母草堿和水蘇堿，文獻(xiàn)顯示益母草堿(C14H21O5N3)對(duì)子宮有興奮作用，是益母草發(fā)揮作用的主要成分，其作用與益母草制劑相同。1930年益母草堿首次從益母草中被分離出來，研究表明益母草堿為丁香酸的胍基醇酯，益母草堿在水中幾乎不溶解，在植物中主要以鹽酸鹽的形式存在。?

研究表明益母草堿在植物中含量很低，在0.1％以下，提取分離難度大，成本高，臨床上主要以益母草的粗提物制成的益母草膏、益母草沖劑等劑型應(yīng)用，患者服用劑量大，難以接受。?

采用合成的方式制備益母草堿，并將其制成患者容易接受的劑型，有利于益母草堿深入研究和發(fā)展。?

《藥學(xué)學(xué)報(bào)》(19(6)：419～424，1984)公開了一種用益母草胺同甲基異硫脲在DMF中合成益母草堿的方法，但未公開如何得到益母草胺。?

《Tetrahedron》(25：5155，1969)公開了益母草堿的三種合成方法：(1)以4-氯-1-丁醇為原料得到4-鄰苯二甲酰亞胺基-1-丁醇，再與4-乙氧羰基-氧?基-3，5-二甲氧基-苯甲酸反應(yīng)制成益母草胺，最后接上胍基生成益母草堿；(2)以4-乙氧羰基-氧基-3，5-二甲氧基-苯甲酰氯為起始原料經(jīng)脂化，再接胍基生成益母草堿；(3)以4氨基-丁醇為起始原料合成益母草堿。以上的各種制備方法起始原料不容易得到，反應(yīng)條件要求高。?

中國專利CN1415602A公開了一種益母草堿的合成方法，以丁香酸為原料，依次經(jīng)過羰基化、酰氯化反應(yīng)、酯化反應(yīng)和氨化反應(yīng)后制備得到中間體益母草胺，再與甲基異硫脲合成得到益母草堿。但是該合成方法存在成本高、產(chǎn)率低的問題。?

中國專利CN101928240A公開了一種新的益母草堿類似物及其制備方法，以2-氨基-2-噻唑啉為原料，依次經(jīng)過與氨基醇發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，然后上保護(hù)基，然后與丁香酸與氯化芐反應(yīng)后的產(chǎn)物進(jìn)行縮合，最后去保護(hù)得到益母草堿類似物。但是該合成方法存在產(chǎn)率低的問題。?

為了得到成本低、純度高、容易工業(yè)化生產(chǎn)的的益母草堿，就必須對(duì)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)。?

發(fā)明簡述?

本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟(jì)合理且工藝穩(wěn)定的益母草堿的合成方法，本發(fā)明提供的起始原料、中間試劑價(jià)格便宜，反應(yīng)溫和，整個(gè)合成路線提高了整體收率和產(chǎn)物質(zhì)量，很好地解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。適合工藝化規(guī)模生產(chǎn)。?

本發(fā)明另一個(gè)目的是提供高純度的益母草堿化合物。?

本發(fā)明所述的益母草堿制備方法包括如下工藝過程：?

步驟1：將醋酸酐與濃酸混合，室溫下慢慢加入丁香酸，加畢繼續(xù)攪拌，加入飽和碳酸鈉溶液，濾去不溶物，用酸調(diào)節(jié)pH，得到乙酰丁香酸；?

步驟2：將乙酰基丁香酸加入有機(jī)溶劑，冰浴冷卻，充分?jǐn)嚢瑁徛渭硬蒗Ｂ龋玫椒磻?yīng)產(chǎn)物，直接用于下一步；?

步驟3：將上步反應(yīng)產(chǎn)物和固體ZnCl₂加入THF，加熱攪拌，得到乙酰基丁香酸氯丁醇酯；?

步驟4：將乙酰基丁香酸氯丁醇酯溶于DMF中，再將鄰苯二甲酰亞胺甲鹽溶于DMF和水的混合溶液，然后將兩溶液混合，加熱，反應(yīng)得到鄰苯二甲酰亞胺基-1-丁醇羰基丁香酸酯；?

步驟5：將4-鄰苯二甲酰亞胺基-1-丁醇乙酰基丁香酸酯和醋酸鈉溶于醇，加入一水合肼，反應(yīng)混合物加熱回流得到益母草胺；?

步驟6：取益母草胺溶于堿溶液中，室溫下加入鹽酸1，2，4-三氮唑-1-脒，控制pH，攪拌反應(yīng)，冰浴下繼續(xù)攪拌，析出益母草堿。?

其中，本發(fā)明上述步驟1中酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、草酸，優(yōu)選鹽酸和硫酸。?

上述步驟6中堿選自堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，優(yōu)選氫氧化鈉，所述堿溶液為堿的水溶液，濃度為1-10mol/L。?

上述步驟5所述醇選自C1-6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等，優(yōu)選甲醇或乙醇。?

上述步驟2所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、正戊烷、正己烷、氯仿、乙腈等，優(yōu)選二氯甲烷。?

上述步驟1的回流時(shí)間為1-4小時(shí)。?

上述步驟5所述控制pH為8-10，優(yōu)選8-9，最優(yōu)選為8.5。?