[發明專利]一種對化合物進行[18F]標記的方法

有效

• 申請號: 201210103511.7
• 申請日: 2012-04-10
• 公開（公告）號: CN102757296A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: 張嵐;賈麗娜;李劍波;施玲麗
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海應用物理研究所
• 主分類號: C07B43/00
• 分類號: C07B43/00;C07D401/04;C07D409/04;C07D249/06
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明具體的涉及一種對化合物進行[¹⁸F]標記的方法。?

背景技術

正電子發射斷層顯像(Positron?emission?tomography，PET)在腫瘤的研究及臨床應用中發揮越來越重要的作用(李林法，腫瘤靶向分子影像，科學出版社，204)，而18-F被認為是用于PET顯像的最重要核素之一(Hans?J.Wester，Munich?Molecular?Imaging?Handbook?Series，Volume?1，Pharmaceutical?Radiochemistry(I)，5)。對化合物進行標記以及對PET探針和放射性藥物進行篩選的傳統的途徑是分別對每個化合物進行標記，純化，鑒定，然后進行進一步的細胞和生物實驗。?

Click?Chemistry作為一種快速合成大量化合物的新方法，是繼組合化學之后又一給傳統有機合成化學帶來重大革新的合成技術(李娟，段明，化學進展，2007，19(11)，1754-1760)。而Cu(I)催化的Huisgen1，3-偶極環加成反應由于其反應可在室溫發生，對溶劑和pH不敏感，優越的區域選擇性和極高的化學選擇性等特點，幾乎成了Click?Chemistry的代名詞(Krishnamoorthy?Sivakumar?etal.Org.Lett.，2004，6(24)：4603-4606；He?L，Gilligam?P，US?APPL，899.242.(1997))。目前，該技術已成功應用到先導化合物庫的建立、藥物篩選和新藥開發等領域(李娟，段明，化學進展，2007，19(11)，1754-1760；Sharpless，K.B.；Manetsch，R.Expert?Opin.Drug?Discov.2006，1(6)，525-538)。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供了一種對化合物進行[¹⁸F]標記的方?法。本發明的方法可以快速對多個化合物一鍋法進行[¹⁸F]標記，并且對PET探針和放射性藥物快速篩選。本發明的標記方法，一次可標記合成多個化合物，節約時間和成本，減少手動標記時對人體的放射性損害和輻射時間，反應體系穩定、條件溫和、操作簡單。該方法具有通用性，可適用于結構類似的系列化合物標記。本標記方法所用原料成本低廉，前體化合物結構穩定，適于大量制備和生產，并且該方法可用于多個PET顯像探針和放射性藥物的快速合成。?

本發明人針對[¹⁸F]及某些類型的化合物而發明了一種全新的快速的[¹⁸F]標記的方法。該方法能避免目前常用的[¹⁸F]標記探針在合成中的一些缺點：如反應產率不高、反應時間長、標記過程不具有通用性，手動操作標記時對人體有較長時間放射性損害等，可快速實現對多個探針和放射性藥物的篩選。?

因此，本發明提供了一種對化合物進行[¹⁸F]標記的方法，其包含下列步驟：溶劑中，在Cu(I)的催化下，將化合物B₁，B₂...B_n的混合物與化合物A進行疊氮與端位炔基的Huisgen?1，3-偶極環加成反應，即可；如附圖10所示；?

其中，n＞1，可根據實際實驗和生產需要選擇即可，n優選2-50，更優的為2-12(如n為2、3或4)；R¹、R²...和Rⁿ獨立的為芳基、雜環基或稠環基，其中，所述的芳基為如下基團中的任一種或幾種：?

所述的雜環基為如下基團中的任一種或幾種：?

所述的稠環基為如下基團中的任一種或幾種：?

所述的R’為C₁～C₁₂的直鏈烷基或支鏈烷基、C₅～C₇環烷基或聚乙二醇基；?

其中，聚乙二醇基為如下基團：?

n1＝0～9，優選0或1或2；?

本發明中，當所述的R’為C₁～C₁₂的直鏈烷基或支鏈烷基時，所述的C₁～C₁₂的直鏈烷基或支鏈烷基較佳的為如下的任一基團：?

n2＝0～8，優選1或2。?