[發(fā)明專利]穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及其制備方法和藥物制劑的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210101950.4
• 申請日: 2012-04-10
• 公開（公告）號: CN102614133A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐星;何海冰;張宇
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/365;A61K47/42;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/32;A61P31/04;A61P11/00;A61P1/12
• 代理公司: 沈陽圣群專利事務(wù)所(普通合伙) 21221
• 代理人: 王鋼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及其制備方法和藥物制劑的應(yīng)用，屬于藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物,是中藥穿心蓮的主要有效成分之一,具有清熱解毒、涼血消腫等功效。臨床上廣泛用于上呼吸道感染、細(xì)菌性痢疾等疾病的治療。作為中藥抗菌藥，療效確切，具有不良反應(yīng)及毒副作用少，耐受性小等特點。穿心蓮內(nèi)酯化合物是由五元內(nèi)酯環(huán)及其二萜雙環(huán)母核基本結(jié)構(gòu)組成的萜類化合物，幾乎不溶于水及水性介質(zhì)，口服生物利用度較低，中國醫(yī)科大學(xué)楊靜嫻指出穿心蓮內(nèi)酯化合物直接制備的口服固體制劑，其體內(nèi)生物利用度僅為44.06%。

穿心蓮內(nèi)酯是一種水溶性差而具有高滲透性的藥物，屬于生物學(xué)分類的第二類藥物。該類藥物在消化道中的吸收主要受限于其較低的溶解度，溶出是其口服后體內(nèi)吸收的限速過程，因此提高其水中溶解度和溶出速率可有效地提高其體內(nèi)生物利用度。目前已有各種方法來改善穿心蓮內(nèi)酯的溶出度以及溶出速率，如以下文獻(xiàn)所述：

CN03130434.6公開了一種穿心蓮內(nèi)酯滴丸的制備方法，其特征在于穿心蓮內(nèi)酯與聚乙二醇4000，或聚乙二醇6000，或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000兩者混合物為載體，90℃熔融法制得固體分散體滴丸。與傳統(tǒng)的片劑相比，穿心蓮內(nèi)酯溶出速率有一定的提高。

CN200610104591.2公開了一種穿心蓮內(nèi)酯納米口服液的制備方法，其特征在于選用HLB介于10-15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑，或者與HLB<10的非離子表面活性劑復(fù)配，將穿心蓮內(nèi)酯溶于助表面活性劑乙醇中，最終制得10-100nm穿心蓮內(nèi)酯納米乳狀液。該口服液能增加穿心蓮內(nèi)酯的溶解度，提高穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度，降低其胃腸道刺激性，增強(qiáng)患者的順應(yīng)性。

CN200310121183.4公開了一種穿心蓮內(nèi)酯化合物增溶制備方法及藥物制劑，其特征在于將穿心蓮內(nèi)酯物和某些增溶化合物，例如環(huán)糊精、氨基酸、磷脂、水聚性高聚物、植物油在加入適量的有機(jī)助溶劑，真空狀態(tài)下采用機(jī)械研磨的方法，是穿心蓮內(nèi)酯化合物和增溶化合物達(dá)到超細(xì)微機(jī)構(gòu)，然后再經(jīng)高頻超聲波振蕩器處理，使穿心蓮內(nèi)酯與分子增溶化合物實現(xiàn)自識別和組裝形成一種新的穿心蓮內(nèi)酯配位化合物，由此制備具有良好溶出的的穿心蓮內(nèi)酯制劑。

本發(fā)明旨在提供一種兼具工業(yè)化前景以及改善穿心蓮內(nèi)酯溶出問題的前處理技術(shù)，即采用懸浮研磨技術(shù)對穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行處理。將穿心蓮內(nèi)酯同具有一定粘度的親水性輔料的懸浮液加入研磨裝置，例如裝有研磨球的研磨容器內(nèi)，在研磨籃內(nèi)由研磨球進(jìn)行極細(xì)的研磨，在分散盤高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生分散、混合、循環(huán)效應(yīng)，由此形成吸料、研磨、出料的高效率循環(huán)，短時間內(nèi)就可得到出色的研磨效果。研磨懸浮液同時受到高速旋轉(zhuǎn)時產(chǎn)生的離心力、研磨球的研磨力和剪切力的作用，三力共同協(xié)作將藥物充分微粉化，粒徑能達(dá)到微米級甚至納米級，微粉化后的藥物隨即被親水性高分子材料包裹住并隔離開，防止微小藥物粒子聚結(jié)和可能的表面吸附，從而增加藥物的溶出度，最終形成像微米顆粒膠體分散體那樣的藥物水分散體，然后進(jìn)一步制成各種給藥途徑的制劑。經(jīng)由以上方法，通過降低藥物的粒徑、增加表面積、改善潤濕性等作用促進(jìn)藥物的溶出，是增加難溶性藥物溶出速率非常有效的途徑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了提供一種穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及其制備方法和藥物制劑的應(yīng)用，所述方法包括將穿心蓮內(nèi)酯加入到親水性輔料的水溶液中，并且在含有研磨小球的研磨機(jī)中進(jìn)行研磨，所述研磨小球由玻璃、氧化鋯或諸如聚苯乙烯衍生物的聚合物制成。相對于一般的藥物微粉化技術(shù)，這種加液剪切研磨技術(shù)能讓微粉化藥物具有更優(yōu)越的穩(wěn)定性。同時，加液研磨后的藥液可以直接進(jìn)行下游加工，如制成速釋片、速釋微丸等多種劑型。直接對加液研磨后的研磨懸浮液進(jìn)行下游加工具有工藝步驟簡單，操作方便省時等優(yōu)越性。

穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液，它是由穿心蓮內(nèi)酯原料藥和親水性輔料水溶液在籃式研磨機(jī)中研磨制得。

所述的親水性輔料選自纖維素衍生物（如HPMC、HPC、HMC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇、明膠和黃原膠中的一種或多種，優(yōu)選HPMC。

所述的親水性輔料的水溶液的質(zhì)量百分比濃度為3%-15%(w/v)，優(yōu)選5%。

基于最終制得的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液總重量計，穿心蓮內(nèi)酯含量為15-30%(w/w)，優(yōu)選20-25%(w/w)。

優(yōu)選地，研磨后的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液中，穿心蓮內(nèi)酯粒徑<3000nm。