[發明專利]一種明膠栓塞微球及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210101293.3
• 申請日: 2012-03-31
• 公開（公告）號: CN102585258A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 范田園;吳雅楠;崔代超;張安陽;張苑
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C08J3/24
• 分類號: C08J3/24;C08L89/00;A61L31/04;A61L31/14;A61L31/16;A61K9/16;A61K9/19;A61K47/42;A61K45/00;A61K49/00;A61P35/00;A61P7/04
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;李渤

技術領域

本發明屬于介入醫學領域，涉及一種用于栓塞治療的明膠栓塞微球及其制備方法和應用。

背景技術

介入治療是二十一世紀發展最迅速的醫學學科之一。目前已同內科治療、外科治療并駕齊驅，成為第三種治療體系。栓塞治療是介入治療的重要組成部分，是利用現代高科技手段進行的微創性治療。栓塞治療是在醫學影像設備的引導下，將栓塞劑通過特制的導管、導絲等精密器械引入人體，人為地阻塞血管而進行的局部治療。栓塞療法通過阻斷為腫瘤供血的血管、畸形的血管或出血的血管，已經在治療惡性腫瘤、子宮肌瘤、血管瘤、血管畸形和止血等方面取得了很好的療效，逐漸成為部分手術治療的替代療法。

明膠是一種天然的高分子化合物，具有生物相容性好、安全性高、價格便宜等優點。以明膠為原料合成的明膠海綿，屬于生物可降解材料，近幾十年廣泛用于國內外臨床的各種栓塞治療中，包括治療子宮肌瘤和產后大出血而進行的子宮動脈栓塞、治療肝癌而進行的肝動脈栓塞、治療大咯血而進行的支氣管動脈栓塞、腎癌手術前的腎動脈栓塞等多種治療。目前臨床栓塞治療所用的明膠海綿為明膠海綿顆粒栓塞劑或來源于止血用的薄片狀明膠海綿，后者由醫生在臨用前將其剪成小顆粒。但實際上，球型栓塞劑已經有日漸取代顆粒型栓塞劑的趨勢。

目前，國際上根據栓塞微粒的粒徑大小將其分級，例如分成100～300微米，300～500微米，500～700微米等，以便于栓塞不同的血管。而許多現有方法制備的明膠海綿顆粒因形狀不規則，難以準確分級和標示其粒徑。

此外，現有技術制備的明膠海綿、明膠顆粒和明膠微球均沒有明確的降解時間，從而導致體內降解以及血管再通時間不確定，不利于臨床監控。部分文獻報道的體內降解時間為14～90天，該降解時間范圍尚不能滿足所有栓塞治療應用的需要。

現有的明膠微球制備技術沒有關注微球的彈性，彈性不佳的微球不能順利通過栓塞導管，常常使導管堵塞、造成返流等。

發明內容

因此，本發明的目的在于提供一種介入醫學栓塞治療領域中使用的明膠栓塞微球，其交聯均勻，屬于規則球型明膠栓塞劑，便于準確分級和標示其粒徑范圍。此外，該明膠栓塞微球降解時間范圍更寬且彈性適宜，更有利于多種臨床栓塞治療應用。

本發明的另一目的在于提供所述明膠栓塞微球的制備方法和應用。

用于實現本發明上述目的的技術方案如下：

本發明提供了一種明膠栓塞微球的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

(1)配制濃度為10～50％g/ml，優選為20～40％g/ml的明膠水溶液；

(2)將步驟(1)制備的明膠水溶液加到50～60℃含乳化劑的油相中，攪拌10分鐘后，將溫度降到2～5℃，攪拌30分鐘，攪拌速度為100～900rpm，優選為300～600rpm，靜置，使形成的微球沉降；

(3)傾倒除去油相，并用丙酮反復洗滌微球表面殘留的油相，濾出微球；

(4)將步驟(3)得到的微球加到pH?8～9、濃度為0.01～52％g/ml，優選為1～15％g/ml的交聯劑水溶液中攪拌5分鐘，于4℃反應0.1～48小時，優選0.5～25小時，用蒸餾水洗滌微球。

優選地，上述制備方法還包括保存制得的微球，例如冷凍干燥保存制得的微球，或者在生理鹽水或磷酸緩沖液中保存制得的微球。

在上述制備方法中，優選地，乳化劑選自司盤、或司盤與吐溫的混合物中的一種或多種；油相選自礦物油、植物油、硅油或與水不互溶的有機溶劑中的一種或多種；交聯劑為甲醛和/或戊二醛。

在上述制備方法中，優選地，油相中的乳化劑濃度為0.1～5％g/ml，優選為0.5～2％g/ml；明膠水溶液與油相的體積比為1∶1～1∶15，優選為1∶3～1∶10。

本發明還提供了上述制備方法制備的明膠栓塞微球；該明膠栓塞微球為球形。

優選地，上述明膠栓塞微球的粒徑范圍為30～2000μm，例如100～300μm，300～500μm或500～700μm等。

優選地，上述明膠栓塞微球的彈性應力為0.01～2.0牛頓，優選為0.2～0.5牛頓；上述明膠栓塞微球的降解時間為0.5～360天，優選為1～40天。

優選地，上述栓塞微球載入藥物。所述藥物選自抗腫瘤藥物，例如阿霉素；或成像劑，例如造影劑。

本發明還提供了一種藥物組合物，其包含上述明膠栓塞微球。

本發明還提供了上述明膠栓塞微球或藥物組合物在制備預防和/或治療腫瘤，例如血管瘤、肝癌、結直腸癌肝轉移、腎癌、子宮肌瘤、乳腺惡性腫瘤，或動靜脈畸形的藥物以及止血藥物中的用途。