[發明專利]功能化納米硒在抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210101200.7
• 申請日: 2012-03-31
• 公開（公告）號: CN102631683A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 劉杰;周艷暉;劉亞楠;孫冬冬;張蓉
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K33/04;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;黃磊

技術領域

本發明涉及功能化納米硒的應用，特別涉及功能化納米硒在抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

癌癥已經成為威脅人類生命健康的頭號殺手，世界各國高度重視癌癥的預防與治療，開發高效、低毒、廣譜、高選擇性的抗癌藥物成為長期的戰略目標。

腫瘤的生長、惡化、浸潤和轉移與新血管生成密切相關，新血管生成與腫瘤的生長兩者之間存在著相互促進的關系。一方面，腫瘤細胞通過分泌某些特異性促血管生成因子，誘發新的毛細血管從周圍組織內的宿主血管壁長出，并朝向腫瘤生長，進一步深入到腫瘤組織內部；另一方面，新形成的血管為腫瘤的生長、轉移和惡化提供必需的營養、氧氣以及代謝產物排除的通道，同時也為腫瘤轉移提供通路，起到了促進腫瘤生長、轉移的作用。因此，新血管生成與腫瘤生長是互為依賴、互為因果的關系，兩者結合使腫瘤組織不斷向前發展。

近年來，抑制腫瘤血管形成的藥物得到了廣泛的關注和高度重視，人們希望尋找到高效的治療腫瘤藥物，即在抑制腫瘤的同時阻斷腫瘤血管的形成，從而切斷腫瘤的來源，發揮最有效的抗腫瘤效果。腫瘤血管靶向治療成為腫瘤治療的主攻方向之一，并為臨床提供了新的治療途徑和有效藥物，是腫瘤治療研究上的一個重大突破。

納米藥物作為抗腫瘤藥物和基因輸運載體，由于其緩釋作用從而延長藥物作用時間，可達到靶向輸送藥物的目的，進而增強藥物效應，減輕不良反應，提高藥物穩定性，納米藥物還可采取一些新的給藥途徑等，因而在醫藥領域得到廣泛應用。

硒具有提高人體免疫力、抗氧化、延緩衰老和防癌、抗癌的作用，功能化納米硒在生物活性方面具有更多的優勢，我們通過對納米硒進行功能上的修飾，發揮了納米硒的抗腫瘤活性和抑制腫瘤血管形成的雙重功能。

最近已有研究報道了金納米粒子通過占據VEGF165與肝素結合區域的位點而抑制VEGF165誘導HUVEC細胞的增殖，銀納米粒子能夠靶向激活PI3K/Akt信號通路，進而抑制VEGF介導的血管生成。

至今未發現有關納米硒用于制備抑制腫瘤和腫瘤血管生成藥物的報道。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供功能化納米硒在抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：功能化納米硒在抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤藥物中的應用，其中功能化納米硒為活性成分，其具有抑制腫瘤血管生成和抗腫瘤藥物的作用；

所述的功能化納米硒優選為Y-轉鐵蛋白修飾的納米硒，Y為雜多酸(雜多藍)、沒食子酸、葡萄糖、蔗糖、維生素C或半胱氨酸；

所述的雜多酸的結構式為HXM₁₂O₄₀或HX₂M₁₈O₆₂；其中，X＝Si、P或B；M＝Mo、W或V；

所述的Y為雜多酸時，所述的功能化納米硒，即雜多酸-轉鐵蛋白修飾的納米硒，優選通過如下方法制備得到：

(1)將雜多酸溶于水配制成1mol/L的溶液，用濃度為1mol/L的HAc-NaAc緩沖溶液調節溶液pH為3.5～5.5，在惰性氣體保護下進行電解還原，當電解達到兩電子還原時，停止電解，將電解液置于真空干燥環境中，使其晶體析出，對析出的晶體進行2～3次重結晶，得到雜多藍化合物；

(2)將步驟(1)制備的雜多藍化合物配制成0.5mmol/L的溶液，將其滴加至0.5～1mmol/L的含硒溶液中混合均勻，其中雜多酸溶液與含硒溶液的摩爾比在3∶1～8∶1；加熱至70～80℃反應24h，得到雜多藍修飾的納米硒；

(3)取雜多藍修飾的納米硒配制成0.5mmol/mL溶液，取5mL，用0.1mmol/mL的雜多酸溶液調節其pH在2.3～5.0，得到溶液A；將轉鐵蛋白用三乙醇胺配制成0.2mmol/mL的溶液，在不斷攪拌下滴加到溶液A中，過程中始終保持pH值為2.3～5.0；繼續攪拌4～24h，4℃下放置12h，離心分離，棄上清液，洗滌，干燥，得到雜多酸(藍)-轉鐵蛋白修飾的納米硒。

步驟(1)中所述的惰性氣體優選為氮氣；

步驟(1)中所述的電解還原優選為采用恒電位儀進行反應；

步驟(1)中所述的還原的程度通過銅庫侖計指示；

步驟(2)中所述的水優選為超純水或是蒸餾水；

步驟(2)中所述的含硒溶液優選為亞硒酸鈉溶液或二氧化硒溶液；

步驟(2)中所述的加熱可于帶有聚四氟乙烯內襯的反應釜中加熱或是通過微波加熱；