[發明專利]氧氟沙星制備方法

有效

• 申請號: 201210099767.5
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN103360410A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 楊朱紅;楊秋燕;陳強;王媛;王志華;張衛民;韓德全;吳戈亮;王九;焦國華
• 申請（專利權）人: 河南天方藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D498/06
• 分類號: C07D498/06
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產權代理有限公司 11279
• 代理人: 李春晅;郭振興

技術領域

本發明涉及一種藥物的制備方法，具體的說是涉及氧氟沙星的制備方法。

背景技術

氟喹諾酮類藥物以高效、光譜、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療方面取得了巨大的成功，文獻報道的左旋氧氟沙星合成路線主要有以下三種：

1、早期路線多為拆分法：包括高效液相拆分EP206283(1986)和酶拆分法(K，Sakano，Aina?Biol.chem.：1987，51，1265)，但是拆分法不適宜于工業化生產；

2、由三氟硝基苯為起始原料制得，EP273399(1988)，EP36841(1990)；

3、由四氟苯甲酸為起始原料經7步制得左旋氧氟沙星US4777253(1988)。

其中路線3由(2，3，4，5)-四氟苯甲酸為起始原料經7步制得左氧氟沙星是目前工業生產最常用的方法。該路線中，當用D，L-氨基丙醇替換L-氨基丙醇用同樣的路線可以合成氧氟沙星。在上述工藝路線中，因為化學合成路線長，并且未反應完全的中間體易于氨基丙醇反應生成雜質，而且降低產率，使終產物含量降低。

因此，需要業界找到一種新的氧氟沙星及其左氧氟沙星的制備方法。

發明內容

為解決上述現有技術所存在的問題，本發明提供一種制備氧氟沙星或其左旋異構體左氧氟沙星的新工藝。

本發明提供了一種氧氟沙星的制備方法，其中包括如下步驟：

1)式(III)化合物和氨基丙醇反應得到式(XI)中間體；

2)在催化劑路易斯堿存在下，式(XI)中間體與三甲基氯硅烷反應得式(XII)化合物

3)式(XII)化合物與式(VI)酰化反應制得式(XIII)，酸性條件下脫保護得式(XIV)化合物，環合而成式(XV)化合物，經酸催化水解得式(XVI)化合物，縮合得氧氟沙星(II)

其中所述路易斯堿選自液氨、三乙胺、硫醇、醇、醚、DMF、鹵離子、氫氧根離子、烷氧基離子、烯烴、芳香化合物、氨、二氧化碳或其混合物。優選的路易斯堿為：液氨、三乙胺。

其中所述路易斯堿催化劑與式(III)化合物的摩爾比為2～5∶1，優選反應的摩爾比為3～4∶1。

其中在所述步驟1)中，反應在20～60℃下進行進行2～8小時，優選反應在40～50℃下進行，優選進行4～6小時。

或以L-氨基丙醇替代D，L-氨基丙醇，經過上述反應可制得左氧氟沙星。

在合成氧氟沙星或左旋氧氟沙星的過程之中，雖然可以用作羥基保護劑的試劑很多，羥基保護也是一個很成熟的技術，經過大量創造性地試驗，申請人驚訝地發現，本申請所采用的三甲基氯硅烷，不但可以保護羥基，還同時可以保護氨基。使得原工藝中的酰化、胺化兩步反應縮短為一步反應，提高了主要原料(2，3，4，5)-四氟苯甲酰氯的利用效率。經研究發現，使用本發明所述的保護基三甲基氯硅烷之后，降低了副反應的發生，提高了縮合反應收率。使得式(X)或式(XVI)的重量收率可達115％(以式(X)或(XVI)的產品重量除以反應物(VI)的投料量)，比目前工業生產水平提高10％。

具體實施方式：

下面通過實施例進一步說明本發明。應該理解的是，本發明實施例的制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。

實施例1

1)式(V)化合物的制備

300g甲苯，35.5g式(III)，17gL-氨基丙醇，依次投入500ml三頸瓶，攪拌升溫至20℃，計時保溫。保溫8h后，加入8.5g液氨，60g三甲基氯硅烷，50℃保溫4h。無需分離，可直接用于下一步操作。

2)式(VIII)化合物的制備

上步式(V)的甲苯溶液升溫至50℃，攪拌滴入式(VI)，3-4h滴完。滴畢50-100℃保溫4h制得式(VII)。加入200ml水，加入鹽酸調pH＜7.0，分去水層，減壓回收甲苯，保持溫＜90℃，真空＜-.09MPa。至無甲苯流出時停止，殘留物即為(VIII)，為淺紅色液體。

3)式(IX)化合物的制備

500ml三頸瓶中加入250ml?DMF，30g無水KF，攪拌升溫至回流。上步(VIII)中加入50ml?DMF溶解后，緩慢滴加至回流的DMF中2-3h滴完。滴加畢，回流保溫3h。