[發明專利]一種生物醫用氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物的制備

無效

• 申請號: 201210099307.2
• 申請日: 2012-04-09
• 公開（公告）號: CN102617843A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 福州市臺江區澤越醫藥技術有限公司
• 主分類號: C08G63/91
• 分類號: C08G63/91;C08G63/664;A61K47/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬醫用生物高分子材料合成領域，具體涉一種氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物的制備。?

背景技術

近年來，基于納米技術的聚合物膠束得到了廣泛的關注。與其他藥物載體相比，聚合物納米膠束具有很好的包封性，在血液中結構穩定；耐稀釋，具有長循環的特性;粒徑適中，具有較強的滲透能力和一定的靶向性；增加藥物的溶解性，和減少難溶性藥物因溶媒造成的身體的不良反應等等。?

目前為止，納米聚合物膠束主要是聚醚與聚酷的二嵌段共聚物，該共聚物具備以上所述的聚合物特性，但也存在著很多不足之處，主要在于包封藥物后結構不甚穩定，膠束與藥物的主要連接方式在于疏水端與難溶性藥物形成自組裝包合體，為了保證粒徑的大小，親水端不能太長，這樣造成的包封結構中疏水端容易暴露，會使得藥物與疏水端出現分離而析出，為解決這一問題，?CN?96197134.7公開了一項技術在普通膠束的基礎上在親水端采用端基修飾，?CN?200580018124.1公開了一項技術加入核酸作為穩定劑等方法來防止藥物的提前析出。應該看到這些方法并沒有改變膠束本身的結構，因此對包封的藥物提前析出仍然沒有很好的解決。?

發明內容

本發明的目的是為克服現有技術的不足與缺陷，提供一種新的生物醫用納米共聚物的制備方法。本發明的氨基酸-聚醚-聚酷三嵌段共聚物的制備方法反應活性高，反應條件易控，且操作簡單。?

我們在研究中意外的發現如果將氨基酸連接到疏水端這將大大的增加疏水端的穩定性。由于氨基酸具有很好的組織相容性，與聚醚-聚酯連接形成共聚物后，可以很好的克服上述聚合物膠束的缺陷起到很好的藥物包載作用。?

具體而言，本發明的氨基酸-聚醚-聚酯三嵌段共聚物的制備方法，其特征在于由氨基酸、聚醚和聚酯在適當的催化劑和反應條件下，形成的共聚物。由以下幾個步驟完成：?

?（1）聚醚-聚酯的合成：取充分干燥的聚醚和內酯按照比例混合，置于反應釜中，加入催化劑，抽真空，加熱至一定溫度，反應一定時間，得到黃色液體，10000轉/分速度離心20分鐘，取上清液進行下一步驟反應。

（2）氨基酸連接：在上一步驟所得淡黃色澄明的液體，加入一定量的二氯甲烷進行溶解，再加入一定量的氨基酸和催化劑，室溫下，攪拌一定時間，得反應產物；再加入無水冰乙醚進行析出，55℃旋轉蒸發儀濃縮干燥，得氨基酸-聚醚-聚酯共聚物。?

本發明中所制得氨基酸-聚醚聚酯三嵌段共聚物其特征在于，結構式用下式表示:?

R-O-CH2(O-CH2-CH2-O)a-(CO-CHCH3-O)b-CH2OH

其中R為八種必需氨基酸中除α-羧基和α-氨基外的脫去活性氫的雜原子。a=2-70；b=2-70

本發明所述的聚醚選自聚乙二醇單甲醚500、聚乙二醇單甲醚750、聚乙二醇300、聚乙二醇600、聚乙二醇2000、聚丙烯醇400、聚丙烯醇1025或聚丙烯醇2025。

本發明所述的內酯選自L一丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯或己內酯。?

本發明所述的氨基酸選自賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸中的一種。?

本發明中反應步驟（1）所述的催化劑選自辛酸亞錫、氯化亞錫、氧化亞錫中的一種或復配品，用量為反應物總重量的0.01-0.04?%。反應步驟（2）所述的催化劑選自N,N-二乙基乙胺、二異丙基乙胺、三甲胺、三丙胺中的一種或復配品，用量為加入氨基酸的總重量的0.1-5%?

本發明中反應步驟（1），所需要的溫度為120℃-160℃，反應時間為6-16小時。反應步驟（2），攪拌所需要的時間為6-24小時。

本發明中反應步驟（1），；反應步驟（2）加入的二氯甲烷與反應步驟（1）所得的液體體積比為3~5:1；反應步驟（2）中加入的氨基酸的重量與二氯甲烷溶液的體積比為每100ml溶液加入氨基酸3-50g。?

具體實施方式

以下通過試驗例的形式對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。?

實施例1?

取充分干燥的D,L-丙交酯50g，聚乙二醇2000?50g,置于反應釜中，加入氯化亞錫0.07g，抽真空，加熱至140℃，反應12小時，得到黃色液體。冷卻至室溫后，10000轉/分速度離心20分鐘，取上清液進行下一步驟反應。

取上述步驟得到的淡黃色澄明的液體100ml，加入300ml的二氯甲烷進行溶解，再加入15g的賴氨酸和0.15g的二異丙基乙胺，室溫下，攪拌24小時，得反應產物；再加入無水冰乙醚進行析出，析出物55℃旋轉蒸發儀濃縮干燥，得氨基酸-聚醚-聚酯共聚物。?