[發明專利]一種制備α晶型甲磺酸伊馬替尼的結晶方法

無效

• 申請號: 201210099049.8
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN102617552A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 陸杰;汪晶;李義平;林青;舒亮;曾德利
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所 32104
• 代理人: 時旭丹;劉品超

技術領域

本發明涉及一種高晶型純度的α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法，更具體的說，本發明涉及以伊馬替尼為原料制備α晶型甲磺酸伊馬替尼的方法，屬于藥物晶型發現與制備技術領域。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼（Imatinib?Mesylate，結構式如下式所示），化學名為4-[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽，是一種酪氨酸激酶抑制劑類藥物。該藥物由瑞士諾華公司研發，于2001年5月，以其具有突破性的抗腫瘤機制獲得美國FDA特快審批，用于α-干擾素給藥失敗胚細胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒細胞白血病（CML，Chmnic?Myelogenous?Leukemia）的治療，商品名為格列衛（G1ivec）；2002年2月，美國FDA又批準本品用于治療胃腸道間質細胞瘤。

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根據文獻及專利報道，甲磺酸伊馬替尼有多種晶型，包括無定形、α型、β型、IV型、V型、VI、VII型、VIII型、IX型、X型及XI型。各晶型在理化性質方面有較大差異，例如，β型與α型相比，穩定性好，易制備，抗吸濕能力好，但其溶解度較α型差。現有制備α型甲磺酸伊馬替尼的方法主要有兩種：第一種是將伊馬替尼與甲磺酸反應，即反應結晶法；第二種是從甲磺酸伊馬替尼其他晶型轉成α晶型，即漿態轉晶法。但由目前文獻報導的制備方法獲得的甲磺酸伊馬替尼晶體往往是β型，即使是α型，其晶型純度不高，儲存時易轉晶為β型，且易受潮吸濕。

專利US7732601、US20070265288和WO2006048890A公開了反應結晶法制備α晶型甲磺酸伊馬替尼的方法，使用的溶劑包括無水乙醇、無水乙醇-異丙醇、無水乙醇-乙酸乙酯、異丙醇、正丁醇、以及甲醇-水。但在這些體系中，均需加熱、回流、濃縮等步驟，所需設備復雜，消時長。漿態轉晶法一般采用無定形甲磺酸伊馬替尼為原料，采用的溶劑主要有無水甲醇-異丙醇、無水乙醇-異丙醇等。但得到的通常是混晶或是β晶型，且生產中所需的設備較多，步驟較多。

發明內容

本發明的主要目的在于克服現有α型甲磺酸伊馬替尼制備工藝過程復雜、產品晶型純度不高、貯存時間較短等問題，提供了一種高晶型純度的α型甲磺酸伊馬替尼的制備方法。

為了解決上述技術問題，本發明是通過以下技術方案實現的：

（1）、在室溫下，將伊馬替尼（蘇州立新制藥有限公司，化學純度99.9%）與適量無水乙醇混合，伊馬替尼︰無水乙醇以g/mL計為0.5:13~27，并向懸浮液中滴加經無水乙醇稀釋過的甲磺酸溶液，攪拌使固體完全溶解；

（2）、將步驟（1）所得的溶液微孔過濾，去除固體雜質，得到澄清濾液；

（3）、步驟（2）所得澄清溶液中，加入晶種，常溫下養晶1~2?h；

（4）、乙酸乙酯洗滌步驟（3）所得固體2次，并真空度50?mbar、50~55℃條件下真空干燥24?h，得到α晶型甲磺酸伊馬替尼產品。

上述甲磺酸溶液是指將質量濃度99%的濃甲磺酸用無水乙醇稀釋成12%的甲磺酸乙醇溶液，甲磺酸滴加量與伊馬替尼的摩爾比為1:1。

上述過微孔濾膜的條件是指常溫、減壓、膜孔徑為0.22μm。

上述晶種是指α型甲磺酸伊馬替尼，其加入量為理論產率的1%。

本發明的有益效果：本發明采用簡便反應工藝及晶種技術，能有效提高結晶速度和純度。與現有技術相比，本發明具有以下特點：易于工業化生產、產品晶型純度高、高效。

附圖說明

圖1實施例1獲得的α型甲磺酸伊馬替尼X-射線粉末衍射圖譜。

圖2實施例1獲得的α型甲磺酸伊馬替尼IR圖譜。

圖3?β型甲磺酸伊馬替尼X-射線粉末衍射圖譜。

圖4?β型甲磺酸伊馬替尼IR圖譜。

圖5無定形甲磺酸伊馬替尼X-射線粉末衍射圖譜。

圖6無定形甲磺酸伊馬替尼IR圖譜。

具體實施方式