[發明專利]一種利培酮片及其制備方法

有效

• 申請號: 201210098599.8
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN103356501B
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 陳亞平;王蒙;劉英帝;白敏;赫玉霞
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/32;A61K31/519;A61K47/38;A61P25/18
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種利培酮片及其制備方法。

背景技術

精神分裂癥(Schizophrenia)是一組病因未明的，以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動與環境的不協調為主要特征的一類最常見的精神病。近二十年來，非典型抗精神病藥有很大的發展，其整體上能有效改善精神病者的認知功能，安全性和耐受性好，成為治療精神分裂癥和精神病藥物的首選，而利培酮是其中的代表藥物之一，在臨床上被廣泛使用。

利培酮，化學名3- [2- [4- (6-氟-l,2)-苯并異惡唑-3-基-1-哌啶]乙基]-6,7,8,9-四氫-己-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，結構式如式1所示：

利培酮是一種選擇性單胺能拮抗劑，與5-羥色胺能的5-HT2受體和多巴胺能的D2受體有很高的親和力，也能與α1腎上腺素能受體結合，利培酮是強有力的D2拮抗劑，這是它抑制精神分裂癥陽性癥狀的原因。利培酮還可以選擇性抑制中腦邊緣多巴胺能神經系統，因此在抑制精神分裂癥癥狀的同時，并不會像傳統的抗精神分裂癥藥物那樣產生嚴重的錐體外系反應，并將其治療作用擴展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。

關于利培酮片，現有技術中公開如下：

1993年，美國強生公司首次在美國醫藥管理局網站公布了其上市產品利培酮片(商品名：RISPERDAL^?)產品說明書，并公開了產品的處方組成，活性成分為利培酮，輔料為微粉硅膠、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、丙二醇、十二烷基硫酸鈉、淀粉等，但未公布輔料的具體含量，制備工藝為濕法制粒后進行壓片，得到利培酮片。濕法制粒制備工藝處方繁瑣、成本高、生產周期長，不利于規模化生產；并且，由于處方中使用的十二烷基硫酸鈉對粘膜和上呼吸道有刺激作用，對眼和皮膚有刺激作用，可引起呼吸系統過敏性反應，受高熱分解放出有毒的氣體，這在生產中使用時對操作人員的安全極為不利，并且不利于環保。

中國專利申請CN102106808公開了一種利培酮片，處方組成為，活性成分為利培酮，輔料為甘露醇、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、硬脂酸鎂等，制備工藝為將利培酮溶于含酸化劑的酸性溶液中，制得含藥酸性液，將輔料與其混合，進行濕法制粒，壓片，得到片劑。該申請雖然避免了使用十二烷基硫酸鈉，但仍采用濕法制粒制備工藝，且需要采用特殊的溶劑，對生產設備要求較高，不利于規模化的生產。

WO2005115346公開了一種利培酮片，處方組成為，活性成分為利培酮，輔料為乳糖、微晶纖維素、淀粉、硬脂酸鎂等，制備工藝為粉末直接壓片，得到利培酮片。該申請采用粉末直接壓片制備工藝，雖然避免了使用十二烷基硫酸鈉，但是發明人發現，采用該申請方法得到的利培酮片的體外溶出曲線與RISPERDAL^?有很大的差別。眾所周知，藥物生物利用度與體外溶出度具有相關性，體外溶出曲線不相似，必然導致體內的生物利用度的差異，臨床使用的療效也就相差甚遠。

發明內容

鑒于現有技術存在的問題，本發明的主要目的在于提供一種工藝簡單、生產周期短、安全環保、體外溶出曲線與原研產品RISPERDAL^?相似的利培酮片及其制備方法。

因此，本發明一方面提供了一種利培酮片，由片芯和包衣層組成，其特征在于：所述片芯由活性成分利培酮以及輔料羥丙基甲基纖維素（HPMC）、乳糖、微晶纖維素、淀粉、微粉硅膠、潤滑劑組成，所述的羥丙基甲基纖維素的粘度為13~60mPa·S，用量占片芯總重量的8~15%。

其中：

所述羥丙基甲基纖維素為粘合劑，優選美國陶氏生產的E15(13~18mPa·S)、

E50(40~60mPa·S)中的一種或其混合，E5(3~7mPa·S)與E50混合，E5與K100lv(80~120mPa·S)混合，E15與K100lv混合，或E5、E15、E50、K100lv中的任意三種混合以及其他粘度適合的羥丙基甲基纖維素。