[發明專利]一種西他沙星中間體、西他沙星的制備方法和西他沙星藥物組合物

有效

• 申請號: 201210098486.8
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN103360310A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 許文杰;邱雪輝;華懷杰;譚頌德;鄭加林;肖尚志
• 申請（專利權）人: 深圳信立泰藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56;C07D401/04;A61K31/4709;A61P31/04
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

技術領域

本發明涉及一種西他沙星中間體、西他沙星的制備方法以及含有西他沙星的藥物組合物。

背景技術

西他沙星（sitafloxacin），化學名為7-[(7S)-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，是日本第一制藥公司研發的氟喹諾酮類抗菌劑，臨床用其一水合物。西他沙星是一種新型口服、具有廣譜抗菌活性的N-1-氟環丙基新型喹諾酮類抗菌藥，對需氧性或厭氧性革蘭陽性菌及革蘭陰性菌、支原體屬及衣原體屬等具有廣譜抗菌作用。

關于該化合物的合成，日本Youichi?Kimura等人于1994年（J.Med.?Chem.?1994.37(20),?3344-3352）首次報道其合成路線。該文獻公開了以2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯和2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯為起始物料進行合成，合成路線如下所示：????????????????????????????????????????????????。

?在該文獻報道的合成路線中，其關鍵中間體2-（3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-(1R,2S)-2-氟代環丙烷氨基]丙烯酸乙酯（14a）合成另一個關鍵中間體?8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代環丙烷基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯（15a）時，其反應條件是在二氧六環（即二噁烷）中用鈉氫（NaH）關環，該反應條件很苛刻，需要控制水分以及反應溫度，并且鈉氫極易燃，安全性差，二氧六環為毒性物質，對環境污染很大，成本高，不利于工業化生產。

日本Shohgo?Atarashi等人于1993年（J.Med.?Chem.?1993.36(20),?3444-3448）公開了用于合成西他沙星的中間體6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代環丙烷基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯（18）的合成方法，合成路線如下所示：

。

該合成方法不僅使用了NaH與二噁烷，而且合成收率比較低（78%），十分不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于克服現有的西他沙星中間體在制備西他沙星過程中存在的產率低、后處理復雜、安全性差及成本較高的問題，提供了一種西他沙星中間體新的合成方法。使用該中間體制備西他沙星收率高、安全性高、成本低、易于實現工業化生產，同時也易于藥物組合物的配置及使用。

本發明的另一目的在于提供一種由所述中間體制備西他沙星的制備方法。

本發明的再一目的在于提供一種含有由所述中間體制備的西他沙星的藥物組合物。

本發明的目的通過下述技術方案實現：?

一種西他沙星中間體新的制備方法，其特征在于所述制備方法包含下列步驟：

（1）將原料（Ⅱ）溶于極性溶劑中，加入路易斯堿反應，薄層色譜（TLC）監控至反應完全；

（2）將極性溶劑去除，即得西他沙星中間體（）；

其中R為氫、鹵素。

所述極性溶劑包括非質子極性溶劑和質子溶劑，其中所述非質子極性溶劑是指本身不易給出質子，又有很強的溶解能力的溶劑，包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜、丙酮等；所述質子溶劑是指可以給出氫離子的溶劑，包括但不限于甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇等。

所述路易斯堿為藥學上可用路易斯堿，包括但不限于NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二乙胺、氨水、弱酸鹽等。所述弱酸鹽為電離時生成的陰離子為弱酸根離子的鹽，包括但不限于Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、LiHCO₃、NaHCO₃、?KHCO₃、CsHCO₃、醋酸鈉、醋酸鉀、草酸鈉、草酸鉀等。

所述的鹵素選自氟、氯、溴或碘。

一種西他沙星的制備方法，其特征在于所述制備方法包含下列步驟：