[發(fā)明專利]一種西他沙星中間體、西他沙星的制備方法和西他沙星藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210098486.8
• 申請(qǐng)日: 2012-04-06
• 公開（公告）號(hào): CN103360310A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許文杰;邱雪輝;華懷杰;譚頌德;鄭加林;肖尚志
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D215/56
• 分類號(hào): C07D215/56;C07D401/04;A61K31/4709;A61P31/04
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

1.一種西他沙星中間體（????????????????????????????????????????????????）的制備方法，其特征在于所述制備方法包含下列步驟：

（1）將原料（Ⅱ）溶于極性溶劑中，加入路易斯堿反應(yīng)，薄層色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全；

（2）將極性溶劑去除，即得西他沙星中間體（）；

其中R為氫、鹵素。

2.如權(quán)利要求1所述的西他沙星中間體（）的制備方法，其特征在于：所述的極性溶劑為非質(zhì)子極性溶劑，所述非質(zhì)子極性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜或丙酮。

3.如權(quán)利要求1所述的西他沙星中間體（）的制備方法，其特征在于：所述的極性溶劑為質(zhì)子溶劑，所述質(zhì)子溶劑為甲醇、乙醇、乙腈或異丙醇。

4.如權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求所述的西他沙星中間體（）的制備方法，其特征在于：所述的路易斯堿為NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二乙胺、氨水、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、LiHCO₃、NaHCO₃、?KHCO₃、CsHCO₃、醋酸鈉、醋酸鉀、草酸鈉或草酸鉀。

5.如權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求所述的西他沙星中間體（）的制備方法，其特征在于：所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。

6.如權(quán)利要求4所述的西他沙星中間體（）的制備方法，其特征在于：所述的鹵素為氟、氯、溴或碘。

7.一種西他沙星的制備方法，其特征在于所述制備方法包含下列步驟：

（1）將西他沙星中間體（Ⅱ）溶于極性溶劑中，所述西他沙星中間體（Ⅱ）的R取代基為氯，加入路易斯堿反應(yīng)，薄層色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全，將極性溶劑去除，得到西他沙星中間體（），即8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代環(huán)丙烷基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯；

（2）8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代環(huán)丙烷基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯經(jīng)水解后與中間體五元環(huán)7-(s)-叔丁氧羰基氨基-氮雜螺[2,4]庚烷反應(yīng)得到化合物7-[7-(s)-叔丁氧羰基-5-氮雜螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸；

（3）7-[7-(s)-叔丁氧羰基-5-氮雜螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸經(jīng)三氟乙酸脫保護(hù)、結(jié)晶精制后得到西他沙星終產(chǎn)品。

8.一種西他沙星藥物組合物，該組合物由西他沙星和一種或一種以上藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑組成，其特征在于：所述藥物組合物通過如下方法制備：

（1）通過權(quán)利要求1-6任一權(quán)利要求所述的制備方法制備得到西他沙星中間體（），由該西他沙星中間體（）制備得到西他沙星；

（2）將步驟（1）中得到的西他沙星加入到制備不同藥物制劑劑型時(shí)需要的藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑中，即得西他沙星藥物組合物。