[發明專利]一種5－氯－3－苯基吲哚－2－羰基酸乙酯的制備方法

無效

• 申請號: 201210098225.6
• 申請日: 2012-04-06
• 公開（公告）號: CN102659663A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 康麗琴
• 申請（專利權）人: 上海應用技術學院
• 主分類號: C07D209/42
• 分類號: C07D209/42
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根

技術領域

本發明涉及一種吲哚類化合物的制備方法，特別是設計一種5-氯代-3-苯基吲哚-2-羰基酸乙酯的制備方法。

技術背景

從1833年Emil?Fischer首先合成了第一個吲哚類化合物到現在的一百多年來，人們合成了各種類型的取代吲哚。大多數吲哚類化合物都具有較明顯的生物活性，所以對于這類化合物的合成研究有著一定的實際意義。

5-取代吲哚類化合物的生理活性已受到人們的普遍關注，人們一直在尋找反應條件溫和、有效、簡便的合成此類化合物的路線和方法。

從取代的苯環出發合成吲哚環，Fischer法是較早用于合成吲哚衍生物的方法，它以三氧化二鋁為催化劑，使醛的苯腙在大量的苯溶劑中形成吲哚環，用Fischer法合成取代吲哚存在反應條件苛刻，溶劑量大，產率不高和副產物較多的缺點;(參見文獻：Nagasaka,?Tatsuo;?Yuge,?Tohru;?Ohki,?Sadao.?1977,?8?371-6)；段傳風等用Reissert法從取代苯和草酸二乙酯經過還原關環制備5-取代吲哚，產率也比較低。(參見文獻：段傳鳳，楊依軍.?藥學學報?[J].?1996,31(3):182-185.)另外通過取代的苯胺的氯乙酰化法制備取代吲哚步驟簡單，但收率偏低（參見文獻：Sugasawa,?Tsutomu;?Adachi,?Makoto;?Sasakura,?Kazuyuki;?Kitagawa,?Akiko.???Journal?of?Organic?Chemistry?.1979,??44(4),??578-86）。

5-氯代-3-苯基吲哚-2-羰基酸乙酯這個化合物屬于5-取代吲哚化合物，5-取代吲哚化合物是一種重要的中間體，在合成醫藥、染料等方面有重要的應用。

但目前為止還沒有文獻報道這個化合物的合成方法。本發明以取代的苯胺為原料，和草酰氯單乙酯先經過酰基化反應，再在鋅粉和四氯化鈦的存在下經過關環生成5-氯代-3-苯基吲哚-2-羰基酸乙酯，制備過程的反應條件溫和，副反應少，產率較高。

發明內容

本發明目的在于提供一種5-氯代-3-苯基吲哚-2-羰基酸乙酯的制備方法。

本發明的技術方案

一種5-氯代-3-苯基吲哚-2-羰基酸乙酯的制備方法，即首先2-苯甲酰基-4-氯代苯胺（I）和草酰氯單乙酯反應生成2-苯甲酰基-4-氯代草酸乙酯單酰胺（II）后，所得的2-苯甲酰基-4-氯代草酸乙酯單酰胺（II）再在鋅粉和四氯化鈦作用下進一步關環生成5-氯代-3-苯基吲哚-2-羰基酸乙酯（III），其反應過程示意圖如圖1所示。

上述的一種5-氯代-3-苯基吲哚-2-羰基酸乙酯的制備方法，具體包括如下步驟：

(1)、將2-苯甲酰基-4-氯代苯胺和草酰氯單乙酯加入到反應瓶1中，再加入有機溶劑1，使2-苯甲酰基-4-氯代苯胺和草酰氯單乙酯充分互溶后，回流反應2-5h得到反應液1;

所述的有機溶劑1為甲苯、苯、四氫呋喃、二氧六環、乙醚、異丙醚及二氯甲烷中的一種或兩種以上的混合物,優選為甲苯；

上述反應所用的2-苯甲酰基-4-氯代苯胺、草酰氯單乙酯和有機溶劑1的量按照摩爾體積比計算，即2-苯甲酰基-4-氯代苯胺：草酰氯單乙酯：有機溶劑為1mol:1-2mol:400mL；

將上述所得的反應液1冷卻至10-15℃，在反應液1中加入3-4倍反應液1體積量的乙酸乙酯，并使反應瓶1中的沉淀完全溶解之后進行萃取；

萃取后所得的有機層先后分別用10%的NaHCO₃水溶液、HCl溶液和飽和食鹽水洗滌后，再用無水MgSO₄或無水Na₂SO₄干燥；

干燥后所得的澄清液1控制水浴溫度30-40℃，控制真空度為5-10mmHg進行旋轉蒸發去除溶劑得粗產物；

所得的粗產物用石油醚和氯仿重結晶，即在所得的粗產物中分批少量多次加入氯仿，直到加熱回流時粗產物全部溶解后停止加入氯仿，在熱的氯仿溶液中加入石油醚溶液至溶液由澄清變為渾濁后停止加入石油醚，在渾濁液中再補加氯仿至溶液由渾濁變為澄清為止，反應液冷卻到室溫，至晶體全部析出后，抽濾得到晶體1；

所得的晶體1于50℃下控制真空度為5-10mmHg進行真空干燥后即得2-苯甲酰基-4-氯代草酸乙酯單酰胺；