[發(fā)明專利]鹽酸班布特羅及其中間體的制備工藝

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210098201.0
• 申請(qǐng)日: 2012-04-06
• 公開（公告）號(hào): CN102617404A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張長(zhǎng)利;焦佩玉;徐斯盛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張長(zhǎng)利
• 主分類號(hào): C07C271/44
• 分類號(hào): C07C271/44;C07C269/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體是以3，5-二羥基苯乙酮為起始原料，經(jīng)酯化→溴代→還原→縮合→成鹽5步反應(yīng)合成高純度鹽酸班布特羅及其中間體的制備工藝。?

背景技術(shù)

鹽酸班布特羅是一種長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑。鹽酸班布特羅學(xué)名為1-[二-（3′，5′-N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯基]-2-N-叔丁氨基乙醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：?

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該藥為瑞士Astra公司于1989年研制開發(fā)的新一代支氣管擴(kuò)張藥，用于治療支氣管哮喘，是治療哮喘、肺氣腫和支氣管炎的主要藥物之一。班布特羅是特布他林的雙氨基甲酸酯前體藥物，親酯性強(qiáng)，口服后可優(yōu)先分布于肺組織，減少首劑效應(yīng)，在肺組織中能緩慢水解產(chǎn)生特布他林，從而在血液中產(chǎn)生平穩(wěn)持續(xù)的特布他林濃度，作用可達(dá)24小時(shí)，每晚服一次，使用方便，是目前作用時(shí)間最長(zhǎng)的β₂受體激動(dòng)劑。本品不良反應(yīng)較輕，震顫程度和頻率都低于特布他林，對(duì)常易于在夜間或早晨發(fā)作或加重的哮喘病人有很大的醫(yī)療價(jià)值。

班布特羅通常以鹽酸鹽的形式制備及出售。EP43807報(bào)道鹽酸班布特羅的合成路線是以3，5-二羥基苯乙酮為起始原料，經(jīng)酯化、溴代，再與t-丁基芐胺反應(yīng)得3，5-二（N，N-二甲胺甲酰氧基）-ω-N-芐基-t-丁基氨基苯乙酮，再用pd/c加壓氫解，總收率20%，該制備工藝路線繁瑣，實(shí)際操作難度大，且后處理存在許多問題，因此很難得到高純度產(chǎn)物。國(guó)內(nèi)合成文獻(xiàn)報(bào)道比較雜，產(chǎn)品質(zhì)量和收率也不穩(wěn)定，而且僅局限于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，未見工業(yè)化生產(chǎn)報(bào)道。?

為此，本發(fā)明的目的為提供鹽酸班布特羅及其中間體的制備工藝，以3，5-二羥基苯乙酮為起始原料，經(jīng)酯化→溴代→還原→縮合→成鹽5步反應(yīng)合成鹽酸班布特羅，與其它工藝比較，五步反應(yīng)都有創(chuàng)新改進(jìn)，五步反應(yīng)理論收率已達(dá)到或超過國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的水平。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)不能用于工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)難點(diǎn)，提供一種鹽酸班布特羅及其中間體的制備工藝，該工藝各步反應(yīng)簡(jiǎn)單易行，條件溫和，解決了工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)難點(diǎn)，鹽酸班布特羅純度高，收率高，成本低廉，現(xiàn)已成功應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。?

本發(fā)明通過如下反應(yīng)實(shí)施。?

本發(fā)明采用化合物I為起始原料，經(jīng)酯化→溴代→還原→縮合→成鹽5步反應(yīng)合成目的物Ⅵ（鹽酸班布特羅）。?

本發(fā)明包括下列步驟：?

一、酯化反應(yīng)

1、N,N-二甲氨基甲酰氯用量對(duì)反應(yīng)的影響

考察N,N-二甲氨基甲酰氯用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表一。