[發(fā)明專利]甜瓜蒂四環(huán)三萜葫蘆素類化合物的制備和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210097676.8
• 申請日: 2012-04-04
• 公開（公告）號: CN103360452A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戚建華;孫愷悅;陳歡;向蘭;高麗娟
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué);浙江百草中藥飲片有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A23L1/29;A61K31/575;A61P39/06
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬化合物的醫(yī)藥食品領(lǐng)域，涉及甜瓜蒂四環(huán)三萜葫蘆素類混合物和化合物及其衍生物的制備方法，以及在制備抗衰老性疾病藥物及在制備營養(yǎng)組合物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

隨著醫(yī)療條件的改善，人類平均壽命在不斷地延長，人口老齡化問題逐漸加深。截至2006年底，全國65歲以上人口1億人，占全國總?cè)丝诘?.9％。預(yù)計(jì)到2050年人口達(dá)到最高峰值時(shí)，老年人口總量將超過4億，老齡化水平推進(jìn)到30％以上，并且接近于1980年全世界老年人口之和。

人口的老齡化帶來的就是衰老性疾病的發(fā)病率不斷地增高，如老年癡呆癥、心血管疾病、糖尿病等等。資料顯示，老年癡呆癥已成為導(dǎo)致成年人死亡的第四位主要原因，僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)。我國老年性癡呆患者估計(jì)超過500萬，約占世界總病例數(shù)的1/4；而且，隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，這個(gè)數(shù)字將更為龐大。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國老年性癡呆癥的發(fā)病率65歲以上是5％，70歲以上是10％，80歲以上是30％，到了85歲以上則高達(dá)40％。再過20年，如今的中年人都將步入老年人的行列，癡呆癥患者數(shù)量將急劇增加，老年人的健康也直接關(guān)系到整個(gè)社會(huì)的穩(wěn)定與發(fā)展。由于該病發(fā)病后患者存活時(shí)間較長，給患者及親屬造成巨大的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。但是由于其發(fā)病的復(fù)雜性，到目前為止還沒有療效較好的藥物?，F(xiàn)代研究表明阿爾茨海默癥與衰老之間關(guān)系密切。從延緩衰老的角度治療老年癡呆癥或許是可行的方法之一。因此抗衰老研究成為研究熱點(diǎn)。天然產(chǎn)物作為藥物已有悠久的歷史，據(jù)統(tǒng)計(jì)，從1981年至2006年，新增加藥物中來源于天然產(chǎn)物及天然產(chǎn)物衍生物的占28％。我國是世界上藥用植物和生藥種類最多、應(yīng)用歷史最久的國家。許多味中藥材都是作為延緩衰老、延年益壽的傳統(tǒng)用藥。但由于整體用藥成分復(fù)雜多變，質(zhì)量難以控制，難以進(jìn)入國際市場，因此對其活性的化學(xué)物質(zhì)研究十分重要。

甜瓜蒂為葫蘆科一年生草質(zhì)藤本植物甜瓜的果蒂，最早載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：主治大水，身面四肢浮腫，下水，殺蠱。《傷寒論》，《金匱要略》等對其均有記載。味苦，性寒，入胃經(jīng)，可用于治療痰涎宿食，胸中痞鞭，風(fēng)痰癲癇，溫?zé)狳S疸，四肢浮腫，鼻塞等。甜瓜蒂具有治療頑固性黃疸的作用，甜瓜蒂中含有葫蘆素B，葫蘆素E等，具有抗肝炎，肝癌作用。此外，還有抗炎，提高機(jī)體免疫力，改善腸胃功能等多方面作用。但少有其關(guān)于延緩衰老作用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種甜瓜蒂四環(huán)三萜葫蘆素類化合物的制備方法，主要通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：

(1)粉碎和浸提：

中藥甜瓜蒂經(jīng)粉碎后，用工業(yè)級乙醇室溫下浸提3天，抽濾濃縮，得甜瓜蒂乙醇浸提物粗樣；

(2)萃取、分離和純化：

將甜瓜蒂乙醇浸提物粗樣用80％的甲醇水溶液和正己烷(體積比＝1∶1)進(jìn)行溶劑分配，得到80％的甲醇水溶液層樣品。所得層樣品進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，得到濃縮物。濃縮物經(jīng)正相硅膠色譜(silica?gel)開口柱分離(溶劑系統(tǒng)為正己烷∶乙酸乙酯，100％甲醇)，得到甜瓜蒂四環(huán)三萜葫蘆素類化合物，將其中一部分直接進(jìn)行高效液相色譜純化，得到一些純化的甜瓜蒂四環(huán)三萜葫蘆素類化合物(化合物I-a～e)；將另一部分通過二次正相硅膠開口柱分離(溶劑系統(tǒng)為氯仿∶甲醇)，再進(jìn)行高效液相色譜純化，得到另一些純化的葫蘆素類化合物(化合物I-f～g)。

本發(fā)明制備的甜瓜蒂四環(huán)三萜葫蘆素類化合物的結(jié)構(gòu)通式如下：

其中：表示單鍵或雙鍵；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉分別獨(dú)立的選自氫、羥基、?；?、＝O、酯基、酰胺或鹵素；

R₁₀、R₁₁、R₁₂分別獨(dú)立的選自甲基、氫、?；?、羥基、葡萄糖氧基、甲氧基、丁氧基、羧基、酯基、酰胺或鹵素；

R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇分別獨(dú)立的選自氫、甲基、羥基、羥甲基、甲氧基、酯基、酰胺或鹵素。

化合物I-a～g的結(jié)構(gòu)式如下：

化合物I-a(1)r₁＝OH，r₂＝Ac