[發明專利]一種注射用鹽酸戊乙奎醚粉針劑的制備方法

有效

• 申請號: 201210094264.9
• 申請日: 2012-04-01
• 公開（公告）號: CN102579356A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 黃紹淵;張浩
• 申請（專利權）人: 成都力思特制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/439;A61P39/02
• 代理公司: 成都天嘉專利事務所(普通合伙) 51211
• 代理人: 趙麗

技術領域

本發明涉及一種注射用鹽酸戊乙奎醚的制備方法，具體涉及鹽酸戊乙奎醚粉針劑的制備方法，屬于醫用藥品領域。

背景技術

鹽酸戊乙奎醚系新型選擇性抗膽堿藥，能通過血腦屏障進入腦內。它能阻斷乙酰膽堿對腦內毒蕈堿受體和煙堿受體的激動作用；因此，能較好地拮抗有機磷毒物中毒引起的中樞中毒癥狀，如驚厥、中樞呼吸循環衰竭和煩躁不安等。同時，在外周也有較強的阻斷乙酰膽堿對M受體的激動作用；因而，能較好地拮抗有機磷毒物（農藥）中毒引起的毒蕈堿樣中毒癥狀，如支氣管平滑肌痙攣和分泌物增多、出汗、流延、縮瞳和胃腸道平滑肌痙攣或收縮等。它還能增加呼吸頻率和呼吸流量，但由于本品對M2受體無明顯作用，故對心率無明顯影響；對外周N受體無明顯拮抗作用。

鹽酸戊乙奎醚屬成都力思特制藥股份有限公司獨家擁有的原料品種，但目前只有鹽酸戊乙奎醚注射液一種劑型。經過多年的生產、銷售和使用發現，鹽酸戊乙奎醚注射液在高溫滅菌或長期存放后，存在pH值和有關物質升高，含量下降的不足之處。同時還發現，有關物質越高，則產品的毒性越強，即產品有關物質和毒性有很強的相關性。

為了解決鹽酸戊乙奎醚注射液劑型的不安全性和不穩定問題，通過長期試驗發現，重結晶法可使鹽酸戊乙奎醚原料有關物質降低，無菌粉末分裝制成注射用鹽酸戊乙奎醚可使產品更穩定，其pH值、有關物質和含量均在較長時間內保持穩定。

經檢索，目前尚未發現有針對上述問題而提出的解決方案和相關文獻報道。

發明內容

本發明旨在解決現有鹽酸戊乙奎醚注射液經高溫滅菌或長期存放后，其pH值和有關物質升高、含量下降的問題，提供一種注射用鹽酸戊乙奎醚粉針劑的制備方法。由該方法得到的注射用鹽酸戊乙奎醚產品在pH、含量和有關物質方面更為穩定，產品質量及藥效更容易得到保證。

本發明的具體技術方案如下：

為實現上述發明目的，本發明采用的具體技術方案是：

一種注射用鹽酸戊乙奎醚粉針劑的制備方法，其特征在于：工藝步驟如下：?

A、將鹽酸戊乙奎醚溶于無水乙醇-無水乙醚中，加熱使其溶解，再加針用活性碳攪拌脫色后，先粗濾脫碳，再用0.22μm的微孔濾膜過濾得到澄明液體；

B、在無菌環境下，將步驟B的澄明液體進行重結晶，經減壓過濾、洗滌、抽干、105℃干燥、粉碎得到鹽酸戊乙奎醚無菌粉，封裝后備用；

C、注射用鹽酸戊乙奎醚粉針劑的制備

a、玻璃瓶處理：將玻璃瓶用超聲波清洗，純水沖洗后，再用注射用水沖洗，4小時內干燥和滅菌，得潔凈、無菌、干燥、無熱源的玻璃瓶；所述滅菌的條件及方式為：180℃1.5h或隧道式干熱滅菌320℃5min。

b、膠塞處理：將膠塞以稀鹽酸煮洗后，用純化水沖洗，再以注射用水漂洗，洗凈后硅化，除去熱源，然后用蒸汽121℃滅菌40min，120℃烘干，備用。

c、裝瓶：將步驟A所制的無菌粉采用容積定量或螺桿計量后，通過分裝機定量地將粉末分裝在經處理過的玻璃瓶內，同時將經處理過的膠塞蓋在瓶口上，經燈檢、貼簽、抽樣、檢驗，即得到產品。

步驟A所述無水乙醇-無水乙醚的重量比為1:0.5～1:10。

步驟A所述鹽酸戊乙奎醚與無水乙醇-無水乙醚的重量比為1:1～1:30。

步驟A所述加熱溶解的溫度為：40℃～80℃。

步驟a所述干燥溫度為50～120℃，采用恒溫鼓風干燥或減壓干燥。

本發明的有益技術效果表現在：

相對于現有技術：由于在鹽酸戊乙奎醚注射劑生產過程中為確保無菌，要么通過高溫滅菌，要么通過除菌過濾，因此所得到的產品均因高溫滅菌或長期放置后其pH值、有關物質和含量不穩定，而使產品質量得不到有效保證。

而采用本發明方法在制備注射用鹽酸戊乙奎醚粉針劑過程中采用重結晶工藝，由于避免了高溫滅菌，同時制得的粉針劑以固體形態存在，因而在長期放置過程中，有效降低了物質間的接觸機會，從而降低了反應的速度，保證了其pH值、有關物質和含量的穩定。

通過藥效實驗表明：本發明制得的鹽酸戊乙奎醚粉針劑與其注射液的藥效一致；同時毒理試驗還證明粉針劑的急性毒性優于注射液。

由本發明方法制得的鹽酸戊乙奎醚注射用粉針劑的安全性、有效性及產品的質量更容易得到保證。

以下結合實驗對本發明作出進一步說明：

試驗1：重結晶后有關物質的對比

將鹽酸戊乙奎醚原料重結晶前后的有關物質檢測，發現重結晶后，有關物質明顯下降，詳見表1。

表1??重結晶試驗結果