[發(fā)明專利]5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210093814.5
• 申請(qǐng)日: 2012-04-01
• 公開（公告）號(hào): CN102659756A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙小林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京哈柏醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D333/38
• 分類號(hào): C07D333/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法，屬于化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

利伐沙班，英文名Rivaroxaban，是拜耳公司開發(fā)的口服抗血栓藥物，已于2008年9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準(zhǔn)，商品名為Xarelto。在中國，2009年6月18日利伐沙班正式上市銷售，商品名為拜瑞妥。到目前為止，利伐沙班已經(jīng)在加拿大、歐盟、南美、澳大利亞、中國等多個(gè)國家和地區(qū)獲得注冊(cè)批準(zhǔn)。

利伐沙班是第一種口服Xa因子直接抑制劑，能高度選擇性地直接抑制呈游離或結(jié)合狀態(tài)的Xa因子，產(chǎn)生抗凝作用，具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。作為新型抗凝藥物，利伐沙班通過口服吸收，藥效持久，一天可只服藥一次，其治療窗寬且無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測。這些優(yōu)勢(shì)使利伐沙班成為抗心腦血管和血液系統(tǒng)疾病的新寵。臨床上主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的形成，并有望用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動(dòng)脈綜合征復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)等。

關(guān)于利伐沙班的合成，在專利WO0147919，US20070149522，US7598378，US7351823，WO2009023233，WO2010124385，US20110034465，以及論文J.Med.Chem.2005，48，5900-5908中有專述。其中部分合成方法用到中間體5-氯-2-酰氯噻吩，關(guān)于5-氯-2-酰氯噻吩的合成方法現(xiàn)有技術(shù)中存在多種合成途徑，但是這些合成路徑或多或少存在一些問題，例如產(chǎn)率不高、原料成本高等。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的提供一種合成5-氯-2-酰氯噻吩的方法，其特征在于以2-氯噻吩-5-甲酸為反應(yīng)原料，氯化亞砜為氯化劑，溶劑為四氯化碳等非極性溶劑，優(yōu)選四氯化碳；包括如下步驟：在惰性氣體保護(hù)下，加入四氯化碳和氯化亞砜，保持反應(yīng)溫度在0℃以下，分批加入2-氯噻吩-5-甲酸，加完后室溫?cái)嚢?0-30min，然后升溫回流反應(yīng)1-3h，脫溶，減壓蒸餾。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的惰性氣體是氮?dú)狻⒑饣蛩鼈兊幕旌稀?/p>

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的分批加入2-氯噻吩-5-甲酸時(shí)反應(yīng)溫度通過冰鹽浴調(diào)節(jié)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，氯化亞砜的摩爾量大于2-氯噻吩-5-甲酸的摩爾量，優(yōu)選兩者的摩爾比為1.1-1.3。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，控制室溫在10℃以下，

在本發(fā)明中克服大量使用氯化亞砜，避免大量氯化亞砜后處理造成環(huán)境污染；與現(xiàn)有制備方法相比，得到的產(chǎn)品能長時(shí)間存放，不易變色，純度高，其產(chǎn)率達(dá)到88.59％。

具體實(shí)施方式：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于500ml四口燒瓶中加入150ml四氯化碳，22.83g1.2eq氯化亞砜，冰鹽浴冷卻，保持室溫在10℃以下，分批加入24g(147.61mmol，1eq)2-氯噻吩-5-甲酸。加完后撤去冰鹽浴，室溫?cái)嚢?0min，然后升溫回流反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)至完全。脫溶，減壓收集76-78℃/3mmHg餾分，得到無色液體。經(jīng)計(jì)算，產(chǎn)率為88.59％，經(jīng)檢測，純度為98％

應(yīng)當(dāng)理解的是，上述具體實(shí)施方式僅是例舉性說明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，可以根據(jù)上述說明加以改進(jìn)或變換，而所有這些改進(jìn)和變換都應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的保護(hù)范圍。