[發明專利]4-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法

無效

• 申請號: 201210093813.0
• 申請日: 2012-04-01
• 公開（公告）號: CN102643176A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 趙小林
• 申請（專利權）人: 南京哈柏醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C43/225
• 分類號: C07C43/225;C07C41/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及醫藥中間體4-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法，屬于化工領域。

背景技術：

恩替卡韋，別名恩替卡韋水合物、恩替卡韋一水合物，最新抗乙肝病毒的一線藥物。恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物。II/III期臨床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV-DNA復制，療效優于拉米夫定；III期臨床研究表明，對發生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg能有效抑制HBV?DNA復制。對初治患者治療1年時的耐藥發生率為0，但對已發生YMDD變異患者治療1年時的耐藥發生率為5.8％。我國SFDA也已批準用于治療慢性乙型肝炎患者。

關于恩替卡韋的合成，在專利和非專利文獻中有專述，例如《北京化工大學學報(自然科學版)》第38卷第2期中就提到一種如下所示的合成路徑。

其中用到了中間體4-甲氧基三苯基氯甲烷，關于4-甲氧基三苯基氯甲烷的合成方法現有技術中存在多種合成途徑，但是這些合成路徑或多或少存在一些問題，例如產率不高、原料成本高等。

發明內容：

本發明的目的提供一種合成4-甲氧基三苯基氯甲烷的方法，其合成路徑如下：

在本發明的一個優選實施方式中，所述的HB5943_00與鎂在無水四氫呋喃中，在碘的催化下進行反應得到HB5943_01。

在本發明的一個優選實施方式中，所述的將HB5943_01冷卻至20℃以下，再往反應液中滴加二苯甲酮與無水四氫呋喃的混合液，控制內溫在30℃以下，滴完后回流反應2-3小時，將反應液用飽和氯化銨淬滅，分離出有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機相，干燥，旋干，得到油狀物，將該油狀物用乙酸乙酯/石油醚的混合液加熱溶解，然后用冰鹽浴冷卻攪拌，有大量白色固體析出，過濾，得到HB5943_02白色固體。

在本發明的一個優選實施方式中，HB5943_02和甲苯混合，加入105mL濃鹽酸，開始緩慢加熱至60-70度，反應4-5小時，冷卻反應液，分離出有機相，干燥，取有機相，然后再加入石油醚，冰鹽浴攪拌結晶，大量內白色固體析出，氮氣保護下過濾，得到淡黃色HB5943_03晶體。。

在本發明的一個優選實施方式中，濃鹽酸的量與HB5943_02的摩爾比至少為2，優選至少為3。

通過本發明的合成方法，原料簡單易得，產率高，所得產品的純度高，無需進一步純化就可以進行使用。

具體實施方式：

于氮氣保護向1L四口燒瓶中加入21.2g(883.33mmol，1.1eq)鎂、240mL絕對無水四氫呋喃以及5粒碘；再將150g(802.02mmol，1eq)HB5943_00和250mL絕對無水四氫呋喃混合液的十分之一加入到反應液當中，開始緩慢加熱，在加熱至開始回流時，格氏反應被引發，溶液顏色退去。然后在保持回流下，將剩下的十分之九混合液滴加到反應體系中去，滴加完后，回流反應3-4小時。

將反應液冷卻至20℃以下，再往反應液中滴加入131.5g(721.81mmol，0.9eq)二苯甲酮與200mL絕對無水四氫呋喃的混合液，滴加過程有放熱現象，控制內溫在30℃以下，滴完后回流反應2-3小時。將反應液用400mL飽和氯化銨淬滅，分離出有機層，水層用乙酸乙酯萃取(300mL*3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，旋干，得到油狀物。將該油狀物用乙酸乙酯/石油醚＝1/4的混合液加熱溶解，然后用冰鹽浴冷卻攪拌，有大量白色固體析出來，過濾，得到白色固體。

于1L四口燒瓶中加入100g(344.40mmol，1eq)HB5943_02和600mL甲苯，然后再加入105mL(1033.20mmol，3eq)濃鹽酸，開始緩慢加熱至60-70度，約反應4-5小時。冷卻反應液，分離出有機相，無水硫酸鈉干燥，選取有機相，然后再往該殘液中加入100mL干燥的石油醚，冰鹽浴攪拌結晶，有大量內白色固體析出，氮氣保護下過濾，得到淡黃色晶體。經計算，產率為75.72％，經檢測，純度為98％。

應當理解的是，上述具體實施方式僅是例舉性說明，而不是對本發明的限制，對本領域普通技術人員來說，可以根據上述說明加以改進或變換，而所有這些改進和變換都應屬于本發明所附權利要求的保護范圍。