[發(fā)明專利]天麻素作為助溶劑的應(yīng)用及注射液或注射用粉針劑的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210092802.0
• 申請日: 2012-03-31
• 公開（公告）號: CN103357019A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳云建;楊兆祥;朱澤;方芳;普俊學(xué)
• 申請（專利權(quán)）人: 昆明制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號: A61K47/22
• 分類號: A61K47/22;A61K9/08;A61K9/14
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 逯長明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及天麻素作為助溶劑的應(yīng)用及注射液或注射用粉針劑的制備方法。

背景技術(shù)

天然產(chǎn)物中的黃酮類化合物，具有結(jié)構(gòu)多樣性和生物活性多樣性，具有保肝作用、抗炎作用、雌激素作用、抗菌作用、抗病毒作用、抗腫瘤作用、抗氧化自由基作用，如槲皮素、蘆丁、金絲桃苷、燈盞花素、葛根素，以及葛根、銀杏總黃酮等均顯示對缺血性腦損傷有保護(hù)作用；金絲桃苷、水飛薊賓、木樨草素、沙棘總黃酮等對心肌缺血損傷有保護(hù)作用，葛根素、大豆黃素、銀杏葉總黃酮等能顯著降低腦血管阻力和心肌耗氧量及乳酸的生成，對心肌缺氧損傷有顯著的保護(hù)作用。葛根素、大豆黃素、甘草黃酮以及沙棘、苦參總黃酮具有抗心律失常的作用。木樨草素、槲皮素、山奈素、芹菜素以及4，2’，4’，-三羥基-3’-異戊烯基查耳酮和7，4’-二羥基-3’-異戊烯基查耳酮對花生四烯酸、膠原、血小板活化因子、凝血酶等引起的血小板凝集和血栓形成有抑制作用，但通常這類黃酮化合物的水中溶解度較低。

天然產(chǎn)物中還有不少有效成分是碳苷類化合物，如蘆薈大黃素苷(barbaloin)、異葒草素(homoorientin)、芒果苷(mangiferin)、巖白菜素(bergenin)和蘆薈苦素(aloesin)等。通常這些碳苷類化合物對酸、堿都很穩(wěn)定，很難用化學(xué)的方法完整的裂解苷鍵；但是芒果苷和異芒果苷具有碳苷結(jié)構(gòu)，在各類溶劑中溶解度較小。

天然產(chǎn)物中還有一類重要的茋類化合物，包括二苯乙烯苷類、二苯乙基類、菲類及其衍生物。二苯乙烯苷類化合物主要有抗細(xì)菌、抗真菌、降血脂、保肝、抗氧化、抗血栓、擴(kuò)張冠狀血管、降壓、抗變態(tài)反應(yīng)、抑制血小板聚集、抗腫瘤和抗艾滋病病毒等作用，還具有抑制DNA多聚酶的活性、雌激素拮抗和抑制人乳腺癌生長等作用。二苯乙基類化合物的活性主要表現(xiàn)在抗細(xì)菌、抗真菌、抑制HIV、抑制5-脂氧化酶、抑制DNA多聚酶β、調(diào)節(jié)鈣蛋白以及細(xì)胞毒活性。菲類化合物的主要生物活性主要有抗血小板聚集作用以及抗腫瘤作用，已報(bào)道對肝癌、艾氏腹水癌有抑制作用，對人癌細(xì)胞A549、SK-OV-3、HL-60顯示細(xì)胞毒作用。二苯乙烯苷類化合物的結(jié)構(gòu)主要是以白藜蘆醇、白皮杉醇或其氫化物為基本單元的單體衍生物或聚合物(如虎杖苷、曲札茋苷、大黃降脂素和去氧土大黃苷(甲基虎杖苷))。分為白藜蘆醇低聚體類似物、異丹葉大黃素低聚體類似物、白皮杉醇低聚體類似物、白藜蘆醇和氧化白藜蘆醇的低聚體、白藜蘆醇低聚體所形成的糖苷，所連接的糖均為葡萄糖，糖的數(shù)目為1-3不等，苷的形式有氧苷和糖苷。上述茋類化合物在水中溶解度較小。

多數(shù)天然產(chǎn)物往往存在溶解度小、生物利用度低的問題，這在一定程度上限制了其開發(fā)成為新藥的可能性，因此新藥上市面臨的主要挑戰(zhàn)之一就是找出適合的方法來提高難溶性藥物的溶解度，改善生物利用度。

提高藥物的溶解度，可以通過簡單的手段，如成鹽、使用混合溶劑、加助溶劑等，也可以通過比較復(fù)雜的制劑手段和新技術(shù)。成鹽是使提高藥物溶解度最常用的方法。有機(jī)藥物多數(shù)是弱酸或弱堿，將其轉(zhuǎn)變成鹽，在有機(jī)溶液中分離即得。某種鹽在水中是否穩(wěn)定可轉(zhuǎn)變成酸或堿或分解，吸濕性如何，在不同條件下的溶解度如何，是否增強(qiáng)了毒性，是否適于制成某種制劑等等，一般事前難于預(yù)料，要到藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒性等試驗(yàn)之后，才知道某種鹽是否適合。應(yīng)用混合溶劑制備液體制劑、注射劑等時(shí)，往往采用混合溶劑以增加難溶藥物的溶解度。最常用的是在水中加人醇類，如甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。但是由于有機(jī)溶劑易造成污染，影響操作人員的身體健康，因此不被廣泛采用。

加入助溶劑提高藥物的溶解度，在藥物的水溶液中加人另一種小分子物質(zhì)，增大了藥物的溶解度而不降低其生理活性時(shí)，這種小分子物質(zhì)稱為助溶劑。助溶的機(jī)理包括形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽、復(fù)合物等。常用的助溶劑有類無機(jī)化合物如碘化鉀等、有機(jī)酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉等及胺或酞胺類如乙二胺、尿素、乙酞胺、煙酞胺。但是上述方法溶解藥物的速度較慢，制得的水溶性藥物的復(fù)溶速度不是很理想，最快的溶解速度為10s以上，且制得的水溶性藥物組成不穩(wěn)定、含藥量低，制約了藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。因此，提供一種能夠增加難溶性天然藥物的溶解度，且溶解速度快、安全、適于工業(yè)化生產(chǎn)的助溶劑，具有現(xiàn)實(shí)意義。

天麻素(gastrodin)，為4-羥甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷半水合物，具有比較穩(wěn)定的酚苷結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)如式I所示：

式I