[發明專利]氟維司群或其衍生物緩釋制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210092724.4
• 申請日: 2012-03-31
• 公開（公告）號: CN102600064A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 盧伍黨;余惟平;陳濤;蔡睿
• 申請（專利權）人: 西安力邦制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/565;A61K47/20;A61K47/22;A61K47/44;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及到氟維司群或其衍生物緩釋制劑及其制備方法，特別涉及到一類乳腺癌治療藥物氟維司群或其衍生物緩釋制劑的組方與制備方法。

背景技術

據資料統計，目前全世界每年近100萬的乳腺癌患者被確診，占女性新增惡性腫瘤的20％，其發病率占全身各種惡性腫瘤的7-10％，是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一。最近幾十年以來，我國乳腺癌發病率呈明顯的逐年增高趨勢，患者主要以40-60歲之間、絕經期前后的婦女為主，并且呈現年輕化趨勢。目前的醫學研究結果證實，多數乳腺癌患者體內的癌細胞中均有較高含量雌激素受體(ER)，機體所分泌的雌激素可刺激患者此類癌細胞的快速生長，體內雌激素水平的高低與腫瘤的生長有著正相關系，因而，通過不同方法或者尋找各種藥物來抑制體內ER水平，成為該類患者主要的治療方法之一。

氟維司群或其衍生物(fulvestrant)是一類新的雌激素受體拮抗劑，目前臨床上常用的是氟維司群油性緩釋制劑。氟維司群的化學名為7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亞磺?；?壬烷基]雌體-1，3，5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，分子式為C₃₂H₄₇F₅O₃S，為類白色粉末，其主要生物活性有：(1)可與ER競爭性結合，結合能力與雌二醇相近，(2)可激發受體發生形態改變，阻滯受體ER與雌激素的結合，降低濃度而抑制細胞生長。因此，該類藥物可下調人乳腺癌細胞中的ER蛋白表達，不改變已存在腫瘤狀態，不影響新的產生，使腫瘤的生長最小化，從而產生持續治療作用。動物實驗發現，該藥物無他莫昔芬的雌激素作用或抗雌激素作用以及對子宮內膜的部分激動活性，因而相關不良反應明顯減少，特別是在增加子宮內膜癌發病率方面的危險。

氮酮(Azone)，化學名為1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮、N-月桂基氮雜環庚烷-2-酮、N-月桂基己內酰胺或吖酮，分子式為C₁₈H₃₅NO，結構式如下圖：

氮酮可使皮膚角質層與脂質相互作用，增加有效物質向角質層間隙中脂質的流動性，減少藥物在角質層中的擴散阻力，起到很強的促滲作用。氮酮有水性和油性之分，水性氮酮系油溶性氮酮經改性成為高效水溶性產品，二者均有明顯的透皮作用，臨床前安全性評價顯示，通過經口、腹腔注射給藥方式，氮酮大鼠、小鼠急性毒性的LD₅₀均在4g/kg以上，此外動物的亞急毒、皮膚及破損皮膚刺激性、致敏、致畸等試驗證明氮酮無毒、無副作用、無刺激性。目前資料檢索綜述結果顯示，在臨床上，氮酮主要作為促滲劑和抑菌劑用于外用制劑，還涉及到的了骨科、婦科、兒科和皮膚科等，應用十分廣泛。專利檢索結果顯示，氮酮可作為阿維菌素/伊維菌素的主要溶媒，用于動物驅蟲類注射劑的開發，實驗結果顯示，以氮酮作為阿維菌素/伊維菌素主要溶劑，植物油為分散劑的注射劑刺激性小，不形成藥物沉淀，與同類產品相比較藥效相近，但持續時間更長，達45天以上(北京農業大學新技術開發總公司王玉萬等對其進行研究并申請專利，專利名：一種以苯甲酸芐酯或氮酮為助溶劑的含阿維菌素/伊維菌素的注射液，專利申請號：00129846.1，已申請，未授權)。到目前為止，氮酮在臨床使用中沒有不良反應病例報道。本發明主要是以氮酮類化合物作為氟維司群或其衍生物的助溶劑來進行緩釋制劑的開發。

二甲基亞砜(dimethyl?sulfoxide；DMSO)是一種含硫有機化合物，分子式為C₂H₆OS，常溫下為特殊氣味的透明液體，具有高極性、高沸點、熱穩定性好、與水混、乙醇、丙醇、苯和氯仿等大多數物質，被譽為“萬能溶劑”。1953年，DMSO開始作為一種商業有機溶劑被應用于醫學界；1961年，DMSO首次做為器官移植過程中的器官保護劑；1965年，在美國學者在DMSO動物實驗中突然發現其可能對晶狀體產生影響，隨后對于DMSO臨床應用的安全性，各個國家科研人員進行了大量實驗，研究結果顯示DMSO不具有明顯的毒性，人和靈長類動物研究中并未發現晶狀體產生改變，1978年，FDA批準了DMSO可以用于治療間質性膀胱炎，2007年，研究人員發現DMSO可以降低閉合性顱腦損傷的顱內壓，同年，FDA又批準了DMSO可用于減輕閉合性腦損傷所致的腦組織腫脹的研究，因此，DMSO是目前臨床上較為重要的藥物之一，本發明主要是二甲基亞砜為氟維司群或其衍生物的助溶劑來進行緩釋制劑的開發。

發明內容