[發明專利]卟啉類光敏劑與抗癌藥二聯體的制備方法

無效

• 申請號: 201210092697.0
• 申請日: 2012-03-31
• 公開（公告）號: CN102617610A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 郭喜明;陳業宏;郭斌
• 申請（專利權）人: 哈爾濱工業大學
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;C07D487/22;C07H15/252;A61K41/00;A61K31/337;A61K31/409;A61K31/4745;A61K31/513;A61K31/519;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標事務所 23109
• 代理人: 韓末洙

技術領域

本發明涉及一種光敏劑與抗癌藥二聯體的制備方法。

背景技術

卟啉類化合物是所有生物體維持生物活性所必需的物質。其分子中包含一個高度共軛的雜原子大環，還可能帶有亞鐵或鎂等中心金屬原子。22∏電子體系的存在使它們產生長波吸收。因此，卟啉引起了世界各國研究人員的重視以期將其應用于醫用光敏劑。卟啉因為其自身的特殊結構而具有特殊的性能即與腫瘤細胞有特殊的親和力，它可以在癌細胞附近大量富集，在醫學研究中可用于癌癥的檢測和治療。卟啉用于癌細胞檢測是因為卟啉可以富集在癌細胞上，因其熒光和電子吸收功能，可以準確檢測出癌細胞的大小和具體位置。卟啉之所以具有抗癌能力，是因為其作為一種獨特的光敏劑所具有的光動力誘導效應，即卟啉可以選擇性的在腫瘤細胞上富集，當使用一定波長的光照射腫瘤區時，卟啉作為光敏劑會誘發生物組織附近產生具有活性的單線態氧(·O2)，這些單線態氧會與生物分子中對氧化作用敏感的基團相互作用，導致腫瘤細胞因氧化失活死亡以達到治療的目的。這種光動力療法應用范圍很廣，例如將卟啉與四價的抗流感藥扎納米韋連接，發現兩者組成的系列化合物的抗流感性能是扎納米韋單體的十到一百倍，原因是卟啉光動力效應所釋放的單線態氧具有殺滅病毒的作用。對膀胱癌，食道癌，腦癌，肺癌，腹腔癌，乳腺癌，前列腺癌和皮膚癌治療中得到了廣泛應用，但是卟啉類光敏劑在光照下不能將癌細胞全部殺死，因此對卟啉類光敏劑進行修飾以提高其抗癌能力引起了研究人員的廣泛重視。

10-羥基喜樹堿(HCPT)是天然產物喜樹堿的衍生物之一，該分子為五環結構，分子結構是高度不飽和態，五環之間有連續的共軛系統。目前已經顯示出卓越的抗癌作用和良好的臨床應用前景。喜樹堿類藥物目前唯一針對拓撲異構酶I(TOPO?I)產生抑制作用的抗癌藥，HCPT的抗癌機理與喜樹堿相同，但其對TOPO?I的抑制作用比喜樹堿更強。HCPT與DNA-TOPO?I結合后對該二元復合物的穩定作用的機理還不是完全清楚，目前普遍的解釋為復制碰壁模型，即HCPT與DNA-TOPO?I形成的三元復合物可以與復制酶發生相互作用，造成雙股的損傷，導致DNA高級復制叉與該復合物“碰壁”，造成不可修復的雙鏈缺口，從而抑制DNA的合成，而且在多種腫瘤細胞中拓撲異構酶I的含量遠遠高于正常細胞，HCPT通過阻斷拓樸異構酶I的合成，就可以阻止癌細胞的生長，誘導癌細胞死亡。在緩沖介質中，HCPT的內酯環與開環羧酸鹽之間存在動態平衡。pH＜5時，以內酯環形式為主；pH＞7.5時，以開環的羧酸鹽形式為主，而在抗癌活性上開環的羧酸鹽只有其內酯環形式的十分之一。在臨床上HCPT主要用于胃癌、食道癌、結腸癌、肝癌等；對口腔癌、頭頸部癌、及膀胱癌也有較好療效；對肺癌、白血病、銀屑病及血吸蟲病引起的肝脾腫大的治療也有一定效果。但因為水溶性不足和內酯環結構不穩定等缺陷，使得臨床上使用HCPT時要加大劑量，從而引起惡心，嘔吐等毒副作用。如何提高HCPT的靶向性和抗癌能力一直是該藥物研究的重點。

發明內容

本發明解決了卟啉類光敏劑在光照下不能將癌細胞全部殺死和抗癌藥靶向性不足而導致抗癌能力降低，進而產生毒副作用的技術問題，提供了一種卟啉類光敏劑與抗癌藥二聯體的制備方法。

本發明卟啉類光敏劑與抗癌藥二聯體的制備方法如下：

一、在250ml兩口燒瓶中加入10～100mg卟啉類光敏劑、2～5g無水碳酸鉀和20～40mlN，N-二甲基甲酰胺，將兩口燒瓶固定在裝有冰鹽水的攪拌器上，放入磁子攪拌5～10分鐘，然后用滴液漏斗30～40分鐘內滴加1～5ml的氯乙酰氯，繼續反應8～10小時，然后用砂芯漏斗除去產物中的碳酸鉀，用飽和食鹽水和二氯甲烷各50～100ml分液，取分液漏斗下層溶液，所得下層溶液繼續用飽和食鹽水萃取3～5次，每次100ml，萃取結束后使用無水硫酸鈉干燥24～48小時，再用旋轉蒸發儀蒸干溶劑，然后以二氯甲烷為淋洗液經柱色譜分離，得到中間體；

二、在250ml兩口燒瓶中加入50mg～100mg中間體，1～3g無水碳酸鉀，110～250mg抗癌藥和50～400ml?N，N-二甲基甲酰胺，在避光條件下將燒瓶固定在攪拌器上，放入磁子攪拌，反應15～24小時后停止反應，使用砂芯漏斗除去產物中的碳酸鉀，然后使用飽和食鹽水和乙酸乙酯各50～100ml分液，取分液漏斗中上層溶液，所得上層溶液繼續用飽和食鹽水萃取3～5次，每次50～100ml，萃取結束后使用無水硫酸鈉干燥24～48小時，用旋轉蒸發儀蒸干溶劑，用二氯甲烷與甲醇按照10∶4～1的體積比作為淋洗液，經柱色譜分離得到卟啉類光敏劑與抗癌藥二聯體。