[發明專利]一種決奈達隆的合成方法

有效

• 申請號: 201210091894.0
• 申請日: 2012-03-30
• 公開（公告）號: CN102659726A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 李國棟;張明亮;楊敏;曾杰文;陳仕魁;楊喜鴻
• 申請（專利權）人: 福建廣生堂藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及一種藥物化合物決奈達隆的合成工藝路線，具體涉及工藝路線中制備相應中間體的工藝條件及方法。

背景技術

決奈達隆(通用名：Dronedarone)的化學結構與治療房顫的標準藥物胺碘酮相似，作用機制相同，均為鉀離子通道阻滯劑。歐洲專利EP471609報道決奈達隆作為抗心律失常藥物具有特別意義，能顯著降低陣發性或持續性心房顫動或心房撲動的發病率和死亡率；并且可有效防止心肌梗塞后的某些類型的死亡，臨床上通常使用其鹽酸鹽，即鹽酸決奈達隆。

在制備決奈達隆的過程中，2-正丁基5-硝基苯并呋喃是關鍵中間體，目前其制備方法主要有：

(1)、以對硝基苯酚經氯甲基化得到2-氯甲基-4-硝基苯酚，2-氯甲基-4-硝基苯酚再與三苯基膦反應后，再在三乙胺作用下成環，

(2)、對硝基苯酚經NBS溴化，得到2-溴-4-硝基苯酚，再與1-己炔在有機堿如三乙胺存在下，以Pd(PPh3)2Cl2/CuI為催化劑，經Sonogashira反應偶聯、環合得到，

(3)、對氟硝基苯與3-羥基-1-己炔醚化，再經重排、環化得到，

(4)、水楊醛與2-溴己酸甲酯反應后經硝化、水解環化得到，

路線(1)在文獻報道中涉及繁瑣的操作而且收率很率，反應的重現率較差；路線(2)步驟雖短，但要用到較昂貴的催化劑，而且不易進行規模化生產；路線(3)步驟較長，而且收率較低；路線(4)步驟較長，而且在硝過程中要用到大量混酸，從而不利于三廢處理，另外，整條路線的收率也不高。

鑒于這些情況，本發明以對路線(1)進行了改進，并取得了良好效果，而且整條工藝易操作，適合進行大規模的工業化生產。同時，本發明還對用2-正丁基5-硝基苯并呋喃制備決奈達隆的工藝條件進行了優化和改進，在此一并提出本專利。

發明內容

本發明提供一種決奈達隆的合成方法，該方法包括以下步驟：

步驟1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制備：以對硝基苯酚為原料，在濃鹽酸或者磷酸的催化下，與多聚甲醛和濃鹽酸縮合得到2-氯甲基-4-硝基苯酚。

步驟2、2-羥基-5-硝基芐基三苯基氯化鏻的制備：2-氯甲基-4-硝基苯酚與三苯基膦在氯仿中回流反應。

步驟3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制備：2-羥基-5-硝基芐基三苯基氯化鏻在甲苯溶液中，在三乙胺和正戊酸的催化下與正戊酰氯縮合得到2-正丁基5-硝基苯并呋喃。

步驟4、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制備：2-正丁基5-硝基苯并呋喃在無水四氯化錫的催化下與對甲氧基苯甲酰氯付克酰基化得2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

步驟5、2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制備：以氯苯為溶劑，2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在三氯化鋁的作用下脫甲基生成2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

步驟6、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制備：2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在碳酸鉀的作用下與3-氯丙基二正丁基胺縮合得到2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃。

步驟7、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制備：2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃在鈀炭的催化下，以甲酸銨或者甲酸鈉為供氫體還原為2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃。

步驟8、鹽酸決奈達隆的制備：2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃與甲磺酰氯縮合得到2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃鹽酸鹽，即鹽酸決奈達隆。

鹽酸決奈達隆粗品在丙酮中重結晶即可得到HPLC純度＞99.7％的鹽酸決奈達隆。

本發明的合成路線如下：

本發明的工藝改進點及優點如下：

步驟一：

2-氯甲基-4-硝基苯酚的制備許多文獻報道都采用通氯化氫，而本發明采用濃硫酸作為催化劑，可省去通氯化氫，直接由硝基苯酚、多聚甲醛與濃鹽酸縮合得到。