[發明專利]一種決奈達隆的合成方法

有效

• 申請號: 201210091894.0
• 申請日: 2012-03-30
• 公開（公告）號: CN102659726A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 李國棟;張明亮;楊敏;曾杰文;陳仕魁;楊喜鴻
• 申請（專利權）人: 福建廣生堂藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種決奈達隆的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

步驟1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制備：以對硝基苯酚為原料，在濃鹽酸或者磷酸的催化下，與多聚甲醛和濃鹽酸縮合得到2-氯甲基-4-硝基苯酚；

步驟2、2-羥基-5-硝基芐基三苯基氯化鏻的制備：2-氯甲基-4-硝基苯酚與三苯基膦在氯仿中回流反應；

步驟3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制備：2-羥基-5-硝基芐基三苯基氯化鏻在甲苯溶液中，在三乙胺和正戊酸的催化下與正戊酰氯縮合得到2-正丁基5-硝基苯并呋喃。

2.根據權利要求1的合成方法，其特征在于，該方法還包括：

步驟4、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制備：2-正丁基5-硝基苯并呋喃在無水四氯化錫的催化下與對甲氧基苯甲酰氯付克酰基化得2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；

步驟5、2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制備：以氯苯為溶劑，2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在三氯化鋁的作用下脫甲基生成2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；

步驟6、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制備：2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在碳酸鉀的作用下與3-氯丙基二正丁基胺縮合得到2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃；

步驟7、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制備：2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃在鈀炭的催化下，以甲酸銨或者甲酸鈉為供氫體還原為2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃。

3.根據權利要求2的合成方法，其特征在于，該方法還包括鹽酸決奈達隆的制備，將2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃與甲磺酰氯縮合得到2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃鹽酸鹽。

4.根據權利要求2的合成方法，其特征在于，該方法還包括鹽酸決奈達隆純化的步驟，鹽酸決奈達隆粗品在丙酮中重結晶即得。

5.根據權利要求1的合成方法，其特征在于，步驟1中：2-氯甲基-4-硝基苯酚的制備采用濃硫酸作為催化劑，直接由硝基苯酚、多聚甲醛與濃鹽酸縮合得到。

6.根據權利要求1的合成方法，其特征在于，步驟3中：2-正丁基5-硝基苯并呋喃以三乙胺為縛酸劑，2-羥基-5-硝基芐基三苯基氯化鏻、正戊酰氯及正戊酸在甲苯中環合得到。

7.根據權利要求2的合成方法，其特征在于，步驟5中：采用氯苯為溶劑，以無水三氯化鋁為脫甲基試劑，反應結束后進行重結晶可得到純度大于97％的2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

8.根據權利要求2的合成方法，其特征在于，步驟7中：采用甲酸銨作為還原劑。

9.根據權利要求3的合成方法，其特征在于，以甲苯為溶劑，以無機堿為縛酸劑，反應結束后經過濾、酸化就可得到鹽酸決奈達隆。

10.根據權利要求3的合成方法，其特征在于，步驟如下：

步驟1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制備

向1L三口瓶中加入60g對硝基苯酚、26.16g多聚甲醛、432mL濃鹽酸及5mL濃H₂SO₄，攪拌，加熱至88～90℃，在該溫度下反應4h，將反應液冷卻至常溫，過濾，所得固體減壓干燥，得75.47g灰白色至類白色固體；

步驟2、2-羥基-5-硝基芐基三苯基氯化鏻的制備

向3L三口瓶中加入50g2-氯甲基-4-硝基苯酚、69.80g三苯基膦及1500mL氯仿，加熱回流1h，將反應液冷卻至常溫，過濾，烘干得115.63g類白色至白色固體；

步驟3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制備

向1L三口瓶中加入400mL甲苯、45.4g三乙胺、60.11g2-羥基-5-硝基芐基三苯基氯化鏻、20g正戊酸及40.45g正戊酰氯，加熱回流10h，反應液冷卻至常溫，加入150mL水，分液，甲苯層分別用3％NaOH、水洗滌，分出有機層并減壓濃縮至干，向殘留物中加入100mL石油醚，過濾，濾液減壓濃縮至干得到31.45g深黃色至黃色油狀物；

步驟4、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制備

向500mL三口瓶中加入200mL二氯甲烷、29g2-正丁基5-硝基苯并呋喃30g對甲氧基苯甲酰氯及34.4gSnCl₄，常溫下反應36h，將反應液倒入冰水(250mL)中，分液，水層用4×50mL二氯甲烷萃取，合并有機層并用水洗滌，分出有機層并用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，向殘留物中加入100mL異丙醇，常溫下析晶24h，過濾，將所得固體烘干，得黃色至淡黃色2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃21g；

步驟5、2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制備

向2L三口瓶中加入85g2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、850mL氯苯及32.3g無水三氯化鋁，加熱至45℃，并在該溫度下反應10h，冷卻至常溫，冰浴下緩慢滴加500mL水，再加入500mL乙酸乙酯，分液，有機層用水洗滌，分出有機層并減壓濃縮，將殘留物在常溫下放置4h，過濾，所得固體烘干，得黃色至淡黃色2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃75.4g，

步驟6、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制備

向1L三口瓶中70g2-正丁基-3-(4-羥基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、350mL丙酮、29g碳酸鉀、86g3-氯丙基二正丁胺，加熱回流8h，反應液冷卻至常溫，過濾，濾液減壓濃縮至干，向殘留物中加入750mL乙醚，分別用5％氫氧化鈉、水洗滌，分出有機層并用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得深紅色至紅色油狀物；

步驟7、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制備

向2L三口瓶中加入93.69g2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃、750mL無水乙醇、36g甲酸銨及7.4g10％鈀炭，常溫下反應3～4h，過濾，濾液減壓濃縮至干，向得到的殘留物中加入500mL乙酸乙酯及200mL水，攪拌，分液，水層用2×50mL乙酸乙酯提取，分液，合并有機層并用水洗滌，分出有機層并無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干得70.45g深紅色至紅色油狀物；

步驟8、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃鹽酸鹽的制備

向2L三口瓶中加入70g?2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃、500mL甲苯及20.5g碳酸鉀，攪拌，冰浴冷卻下滴加25.3g甲磺酰氯，滴加完后，將反應溫度維持在0℃～10℃并下該溫度下反應12h，過濾，濾液在冰浴下緩慢滴加濃鹽酸，使反應液pH＝3，繼續攪拌12h，過濾，將所得固體烘干，得73.28g微黃色至類白色決奈達隆鹽酸鹽粗品；

步驟9、決奈達隆鹽酸鹽的精制

向1L三口瓶中加入決奈達隆鹽酸鹽粗品及520mL丙酮，加熱回流2h，冷卻至常溫，過濾，得類白色至白色決奈達隆鹽酸鹽。