[發明專利]解熱鎮痛藥安乃近的制備方法

有效

• 申請號: 201210091097.2
• 申請日: 2012-03-31
• 公開（公告）號: CN102627608A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 楊尚金;皮金紅;董建強;鄢衛;魏金維;謝國范
• 申請（專利權）人: 武漢武藥制藥有限公司
• 主分類號: C07D231/48
• 分類號: C07D231/48
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348
• 代理人: 蔣常雪

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種解熱鎮痛藥安乃近的新的合成方法。

技術背景

安乃近屬于解熱鎮痛及非甾體抗炎鎮痛藥，上市至今已有100年歷史，其療效確切，使用方便，劑型多樣，價格低廉，多年來在醫學臨床上發揮著重要的作用。在世界上許多國家有廣泛市場，尤其在發展中國家得到廣泛應用，需求量很大。主要用于退熱，亦用于治療急性關節炎、頭痛、風濕性痛、牙痛及肌肉痛等。

目前國內大多數安乃近的生產都是以吡唑酮做為原料，經甲基化和水解反應生成安替比林(AT)；然后用亞硝酸鈉亞硝化，再用亞硫酸氫銨與亞硫酸銨還原，硫酸水解，最后用液氨中和得4-氨基安替比林(AA)；4-氨基安替比林(AA)經甲酰化，甲基化，水解及中和生成4-甲氨基安替比林(MAA)；4-甲氨基安替比林(MAA)與甲醛、亞硫酸氫鈉縮合生成安乃近。收率低，要使用大量硫酸，污染環境。因此，尋找更經濟的合成方法，具有重大的經濟效益和社會效益。

發明內容

本發明的目的是為安乃近合成提供一種新的工藝路線，不用硫酸，反應條件溫和，提高收率，使生產成本降低。

現有安乃近合成工藝中4-氨基安替比林(AA)到安乃近的合成工藝如下：

上述工藝第一步反應4-氨基安替比林(AA)甲酰化：本反應6小時，要經過反應、降溫、結晶、過濾等繁雜工藝過程，收率88.1％。

上述工藝第二步甲基化，水解反應：本反應5小時，收率94.1％。

上述工藝第三步中和反應：本反應6小時，要經過反應、降溫、壓濾、減壓去水等繁雜工藝過程，要使用大量硫酸，污染環境，收率98.0％。

上述工藝第四步縮合反應：本反應4小時，要經過加熱回流反應、降溫、結晶、過濾等工藝過程，本反應收率93.9％。

上述工藝總收率僅76.3％。

安乃近生產是規模化大生產，如果在生產工藝中能提高1％的收率，將能夠產生很大的經濟效益。

本發明對現有安乃近中間體4-甲基氨基安替比林(MAA)的合成路線進行改進。4-氨基安替比林(AA)與多聚甲醛和亞硫酸氫鈉進行縮合反應，選擇性得到4-N-去甲基安乃近；4-N-去甲基安乃近然后甲基化得安乃近，這里的安乃近通常含有大量無機鹽，可能造成安乃近灼燒殘渣不合格，解決辦法之一是將粗品安乃近用堿水解得4-甲基氨基安替比林(MAA)，4-甲氨基安替比林(MAA)與甲醛、亞硫酸氫鈉縮合生成安乃近，改進后的4-甲基氨基安替比林(MAA)的合成工藝路線如下：

本發明合成工藝第一步反應，4-氨基安替比林(AA)直接與多聚甲醛和亞硫酸氫鈉進行縮合反應得到4-N-去甲基安乃近。

本反應的創新點在于：用多聚甲醛代替甲醛選擇性地磺酸甲基化得到需要的4-N-去甲基安乃近。

一般情況下，人們會采用甲醛水溶液進行上述反應，通過實驗我們發現，用甲醛進行上述反應，反應無選擇性，得到的是：4-N-去甲基安乃近、二取代物(結構式III)。

二取代物的量約為4-N-去甲基安乃近的20％，并且不易除去。

我們驚喜地發現：用多聚甲醛代替甲醛水溶液選擇性地磺酸甲基化得到純度96％以上的4-N-去甲基安乃近。

本發明合成工藝第二步反應：4-N-去甲基安乃近甲基化得安乃近。

本反應的創新點在于：在中性條件下，用硫酸二甲酯或甲醛催化氫化甲基化，使氨基甲基化同時避免磺酸甲基的水解。使用了磷酸鹽標準緩沖液(由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鉀配制)保持反應液pH值為中性。由于4-N-去甲基安乃近和安乃近在氫氧化鈉存在下快速水解生成4-氨基安替比林(AA)和4-甲氨基安替比林(MAA)，因此對4-N-去甲基安乃近的氫化甲基化條件需要進行探索，將安乃近完全溶解必須使用低溶度酒精或將溶液的pH調節偏離中性，在這種情況下催化氫化我們沒能得到安乃近，只從反應液中檢測到原料4-氨基安替比林(AA)和大量氨基比林，當我們加入pH6.86的磷酸鹽標準緩沖液，同時溶劑乙醇含量控制在92～95％(92～95％的乙醇，其余為水)的一定比例時我們意外發現能防止分解發生，反應液中的主要產品為安乃近。

但當乙醇含量＜92％，安乃近水解較多，當乙醇含量＞95％時，反應進行地不完全。

本發明合成工藝第三步反應：安乃近粗品水解得到4-甲基氨基安替比林(MAA)。

本反應條件溫和，用稀堿在40～85℃都能反應，以50～65℃最好，有利于保證4-甲基氨基安替比林質量。